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Pictogramme horloge Décembre 2014

Les études génétiques des tumeurs solides ont permis de comprendre des mécanismes d’oncogenèse spécifiques à chaque tumeur solide. Le concept de thérapie ciblée est basé sur ce principe : cibler une altération moléculaire spécifique à la cellule tumorale et inhiber sa prolifération. Cette notion de ciblage sous entend la mise en place de tests biologiques dits « compagnons » ou « biomarqueurs » permettant de mettre en évidence l’anomalie moléculaire pour laquelle une thérapie ciblée peut être proposée. En 2014, des thérapies ciblées sont disponibles pour les patients dont la maladie est en phase métastatique. Dans les tumeurs du sein, de l’ovaire, du colon, du poumon, de l’estomac, dans les mélanomes et les GIST, une médecine personnalisée peut donc être proposée.

Ces tests prédictifs d’une réponse thérapeutique se situent au carrefour d’une collaboration étroite entre cliniciens, anatomopathologistes, cytogénéticiens, biologistes moléculaires et … demain, biostatisticiens. Un point important est à noter : pour une bonne interprétation d’un résultat d’un biomarqueur, il est indispensable de respecter les conditions de traitement pré-analytiques de la biopsie ou de la pièce tumorale.

Ces tests biologiques, déterminant l’accès à une thérapie ciblée, sont à distinguer des tests de prédisposition au cancer (notion d’oncogénétique) et des tests orientant le diagnostic et/ou le pronostic des tumeurs solides.

Il existe 2 catégories de médicaments en fonction de leur niveau d’action sur les cellules tumorales :

  • ceux avec le suffixe –mab (pour « Monoclonal AntiBody) ciblant et bloquant un récepteur à la surface des cellules tumorales,
  • ceux avec le suffixe –nib (pour Inhibiteur) inhibant l’activité tyrosine kinase de protéines intracellulaires intervenant dans les voies de signalisation cellulaire, on parle alors d’ITK (Inhibiteurs de Tyrosine Kinase).

Une nouvelle catégorie de médicaments, agissant au niveau des mécanismes de réparation de l’ADN (les anti-PARP), a vu le jour récemment dans le domaine des thérapies ciblées du cancer de l’ovaire et du sein.

Les techniques utilisées pour les tests compagnons sont variées et font appel à 3 disciplines biologiques : l’immunohistochimie ou IHC (ex : IHC HER2 dans le cancer du sein), l’hybridation in situ en fluorescence ou FISH (ex : FISH HER2 dans le cancer du sein ou FISH ALK dans le cancer du poumon non à petites cellules) et les techniques de biologie moléculaire (ex : KRAS et NRAS dans le cancer du colon, EGFR dans le cancer du poumon). Le panel des techniques de biologie moléculaire est large : HRM, Pyroséquençage, Séquençage Sanger, Snapshot ou Discrémination allélique par sonde Taqman …). Les techniques de séquençage de nouvelle génération (NGS) permettent une analyse plus sensible, rapide et à moindre coût dans un futur proche. Elles vont révolutionner la réalisation en routine de ces tests compagnons.

A titre d’exemples (données non exhaustives), les tests réalisés pour un accès à une thérapie ciblée disposant d’une AMM sont présentés dans le tableau suivant :

PathologieBiomarqueurAnomalie RecherchéeTraitement cible
Cancer du seinHER2Surexpression (IHC)
Amplification (FISH)		Trastuzumab
Pertuzumab
Lapatinib
Cancer gastriqueHER2Surexpression (IHC)
Amplification (FISH)		Trastuzumab
 Cancer colorectalKRAS
NRAS		Absence de mutationPanitumumab
Cetuximab
Cancer du poumon
non à petites cellules

EGFR

(KRAS)

ALK
ROS

Présence d’une mutation
activatrice(Résistance aux ITK)Surexpression (IHC)
Réarrangement génique
(FISH)		Gefitinib
Erlotinib
Afatinib
Crizotinib
MélanomeBRAFPrésence d’une mutation
activatrice		Vemurafenib
Dabrafenib
GISTC-KIT
PDFGRA		Présence d’une mutation
activatrice		Imatinib
Cancer de l’ovaireBRCAMutationOlaparib

Les avancées des connaissances dans le domaine moléculaire a permis également de préciser :

  • la valeur pronostique de certains biomarqueurs (ex : BRAF dans le cancer colorectal dont la mutation est associée à une valeur pronostique péjorative indépendamment des traitements administrés)
  • la notion de résistance à des thérapies ciblées (ex : KRAS dans le cancer non à petites cellules dont la mutation est associée à une résistance aux ITK).

L’avenir de la prescription d’une thérapie ciblée passera donc très probablement par la recherche d’un « panel » de mutations/réarrangements de biomarqeurs, d’où le vif intérêt dans la communauté scientifique pour les nouvelles technologies comme le NGS.

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