Les variations génétiques, qu’elles soient monogéniques ou polygéniques, jouent un rôle majeur dans le développement des néphropathies. Les mutations rares à fort impact ou la combinaison de variants plus fréquents peuvent altérer les glomérules, les tubules ou l’interstitium, entraînant une progression vers l’insuffisance rénale. Le diagnostic génétique précoce via les tests génétiques — par séquençage ciblé, panel NGS, exome ou génome — est essentiel pour initier une prise en charge personnalisée et ralentir la progression de la maladie.
Du monogénique au polygénique : le spectre des causes génétiques
Les causes génétiques des maladies rénales se répartissent sur un continuum :
- Maladies monogéniques : causées par une ou plusieurs variations pathogènes dans un seul gène, elles ont un effet majeur et sont souvent suffisantes pour provoquer la maladie. Elles suivent des modes de transmission classiques (dominant, récessif, lié à l’X).
- Exemple typique : la polykystose rénale autosomique dominante (mutations PKD1/PKD2).
- Maladies polygéniques et complexes : Elles résultent de l’effet combiné de multiples variants génétiques, chacun ayant un faible impact individuel. Leur somme, associée à des facteurs environnementaux, dépasse un seuil de susceptibilité et déclenche la maladie.
- Exemple : Glomérulosclérose segmentaire et focale (GSF) non familiale
Fig. 1 : Concepts of heritability in monogenic, polygenic and familial patterns of kidney disease.
Source : Monogenic and polygenic concepts in chronic kidney disease (CKD) | Journal of Nephrology
Néphropathies liées aux variations pathogènes génétiques
De nombreuses néphropathies sont directement liées à des variations pathogènes génétiques spécifiques. Ces variations ont des effets variés sur la fonction rénale et peuvent entraîner des symptômes graves (voir tableau).
- Syndrome d’Alport/Collagénopathie
Ce syndrome est dû à des variations dans le gène COL4A5, responsable de la production de collagène de type IV. Ce collagène est essentiel pour la structure des membranes basales dans les reins. Une altération de ce gène entraîne une dégradation progressive des glomérules, des atteintes rénales graves, pouvant être associées à une perte de l’audition et des troubles oculaires. Le syndrome d’Alport se manifeste généralement par une hématurie,une protéinurie et une hypertension. L’insuffisance rénale peut entraîner une progression vers un stade terminal nécessitant des traitements de suppléance rénale, comme l’hémodialyse ou une greffe rénale.
- Polykystose rénale autosomique dominante
La polykystose rénale est une maladie génétique causée par des mutations dans les gènes PKD1 ou PKD2, qui entraînent la formation de kystes dans les reins. Ces kystes augmentent de taille au fil du temps, entraînant des douleurs, une hypertension artérielle, et une insuffisance rénale à long terme. Cette pathologie peut parfois être découverte fortuitement, car elle peut se manifester silencieusement au début. Les patients atteints de polykystose rénale peuvent présenter des complications vasculaires et cardiovasculaires.
- Syndrome de Bardet-Biedl
Ce syndrome est une maladie génétique polygénique qui entraîne plusieurs anomalies, dont des troubles rénaux, une rétinite pigmentaire, une obésité, et des malformations des doigts et des pieds. Les mutations responsables affectent les gènes impliqués dans la fonction des cils primaires, ce qui perturbe de nombreuses fonctions cellulaires dans divers organes, y compris les reins. Les atteintes rénales dans ce syndrome peuvent entraîner une insuffisance rénale progressive.
Tableau : Mutations génétiques et néphropathies associées
|
Segment du néphron |
Gènes associés (mutés) |
Pathologies génétiques associées |
Transmission |
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Glomérule |
COL4A3/4/5, NPHS1, NPHS2 |
Syndrome néphrotique congénital, Alport/Collagénopathie |
Récessive ou dominante selon le gène ou lié à L’X |
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Tube proximal |
CLCN5, OCRL |
Syndrome de Dent |
Récessive liée à l’X |
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Anse de Henle |
SLC12A1, CLDN16 |
Syndrome de Bartter, Hypomagnésémie familiale |
Récessive autosomique |
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Tube distal |
UMOD, HNF1B, SLC12A3 |
Néphropathies tubulo-interstitielles héréditaires |
Dominante autosomique |
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Canal collecteur |
AQP2, AVPR2 |
Diabète insipide néphrogénique |
Dominante ou liée à l’X |
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Tubules + interstitium |
PKD1, PKD2, PKHD1 |
Polykystose rénale autosomique |
Dominante (PKD1/2) ou Récessive |
|
Ciliopathie multi-structurale |
BBS1 à BBS21, MKS1, NPHP1 |
Syndrome de Bardet-Biedl (ciliopathie rénale) |
Récessive autosomique |
Source : Basé sur la revue Hureaux et al. (2023) – Les grandes avancées en néphro-génétique pédiatrique
Impact des variations génétiques sur la fonction rénale
Les variations génétiques ont des effets variés sur la fonction rénale, souvent en perturbant la structure des néphrons, les unités fonctionnelles des reins. Ces mutations peuvent entraîner :
- Altération des structures rénales : Les mutations génétiques affectent souvent les glomérules, les tubules ou les vaisseaux rénaux, perturbant leur capacité à filtrer les déchets et maintenir l’équilibre hydrique et électrolytique. Par exemple, dans la collagénopathie une variation pathogène du gène COL4A4 provoque des dommages au niveau des glomérules, ce qui altère la filtration glomérulaire et la capacité des reins à filtrer le sang.
- Progression vers l’insuffisance rénale : Si elles ne sont pas traitées ou gérées de manière appropriée, ces mutations peuvent entraîner une détérioration progressive de la fonction rénale, ce qui peut aboutir à un stade terminal de la maladie rénale chronique nécessitant des traitements de suppléance rénale, comme la dialyse péritonéale ou la greffe rénale.
Diagnostic des variations génétiques rénales
L’identification des variations génétiques responsables de néphropathies repose sur l’utilisation de tests génétiques. Plusieurs stratégies diagnostiques sont disponibles :
- Séquençage ciblé : à privilégier lorsque le phénotype du patient est clair et qu’un gène candidat unique est fortement suspecté.
- Panel de gènes par NGS : à privilégier lorsque le phénotype est évocateur d’un groupe de gènes
- Séquençage d’exome : à privilégier lorsque le phénotype est non spécifique ou discordant
- Séquençage du génome : pouvant être envisagé lors d’un exome négatif.
Aujourd’hui, l’approche conventionnelle de séquençage de l’ADN étape par étape (gène par gène ou panel par panel), qui suit des arbres décisionnels parfois complexes, laisse progressivement la place au séquençage d’exome en première intention.
Conclusion
Les variations génétiques sont parfois impliquées dans le développement de néphropathies qualifiées à l’origine comme indéterminées. Comprendre ces mutations et leur impact sur la fonction rénale permet une meilleure prise en charge des patients et une gestion plus ciblée de la maladie. Grâce aux tests génétiques, les patients peuvent recevoir un diagnostic précis et bénéficier de traitements adaptés, pouvant ralentir ainsi la progression de la maladie rénale et améliorant leur qualité de vie.
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