Pharmacogénétique en psychiatrie : mieux comprendre la réponse aux psychotropes
En psychiatrie, deux patients recevant le même traitement à la même dose peuvent présenter des réponses très différentes. Un antidépresseur peut être efficace chez l’un, insuffisant chez l’autre ou mal toléré dès les premières prises. Cette variabilité dépend du diagnostic, des comorbidités, de l’âge, de l’observance, des interactions médicamenteuses, du tabagisme, des fonctions hépatique et rénale, mais aussi de facteurs génétiques.
La pharmacogénétique étudie l’influence de certaines variations génétiques sur la réponse aux médicaments. Elle peut aider à comprendre une exposition trop faible ou excessive à certains psychotropes et à adapter, lorsque des recommandations existent, le choix de la molécule, la dose initiale ou la surveillance. L’utilisation des données pharmacogénétiques permet de réduire significativement la survenue d’effets indésirables, et de limiter de nombre de cycles d’essais/erreurs pour atteindre plus rapidement un équilibre thérapeutique. Le bénéfice médico-économique a également été démontré par des équipes spécialisées.
Quels gènes sont principalement concernés ?
Les données les plus établies portent sur des enzymes participant au métabolisme des médicaments :
- CYP2D6, impliqué dans celui de plusieurs antidépresseurs, antipsychotiques et de l’atomoxétine ;
- CYP2C19, important pour certains ISRS et antidépresseurs tricycliques ;
- CYP2B6, concerné pour certains antidépresseurs ;
- CYP1A2 et CYP3A4, impliqués dans le métabolisme de certains antipsychotiques.
Selon son profil génétique, un patient peut être classé comme métaboliseur lent, intermédiaire, normal, rapide ou ultrarapide. Pour certaines molécules, une activité réduite peut augmenter l’exposition et le risque d’effets indésirables ; une activité élevée peut, au contraire, diminuer l’exposition et contribuer à une réponse insuffisante. Les effets peuvent différer pour une prodrogue.
Le nombre de patients concernés par un variant pharmacogénétique actionnable est extrêmement élevé, pouvant aller jusqu’à 99% de la population pour un panel de 5 pharmacogènes.
Le génotype n’explique cependant pas tout. Des médicaments associés peuvent inhiber ou induire une enzyme et modifier le phénotype attendu. Cette phénoconversion doit être intégrée à l’interprétation.
Quels sont les principaux médicaments concernés ?
Les médicaments concernés sont des molécules couramment prescrites dans la dépression et autres troubles d’ordre psychiatrique.
Exemples d'associations entre pathologies, psychotropes et gènes impliqués
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Situation clinique |
Classes ou traitements concernés |
Exemples de molécules |
Gènes principalement impliqués |
Apport possible de la pharmacogénétique |
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Dépression, troubles anxieux |
ISRS |
Citalopram, escitalopram, sertraline, paroxétine, fluvoxamine, fluoxétine |
CYP2C19, CYP2D6, CYP2B6 selon les molécules |
Aider à adapter la dose ou à envisager une alternative selon le profil métabolique |
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Dépression, anxiété, douleurs associées |
IRSNa et antidépresseurs apparentés |
Venlafaxine, duloxétine, vortioxétine |
CYP2D6 principalement selon les molécules |
Éclairer une réponse insuffisante ou une mauvaise tolérance |
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Dépression, TOC, douleurs chroniques |
Antidépresseurs tricycliques |
Amitriptyline, clomipramine, imipramine, nortriptyline |
CYP2D6, CYP2C19 |
Adapter la stratégie posologique ou envisager une alternative, avec surveillance clinique |
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Schizophrénie, troubles psychotiques, troubles bipolaires |
Antipsychotiques |
Rispéridone, aripiprazole, halopéridol, quétiapine selon les référentiels |
CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2 selon les molécules |
Aider à interpréter certaines situations d’inefficacité ou d’effets indésirables |
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TDAH |
Traitement non stimulant |
Atomoxétine |
CYP2D6 |
Adapter la surveillance, la titration ou la stratégie thérapeutique |
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Troubles bipolaires, épilepsie associée, indications psychiatriques spécifiques |
Anticonvulsivants / thymorégulateurs |
Carbamazépine, oxcarbazépine |
HLA-B15:02, HLA-A31:01 |
Réduire le risque de réactions cutanées sévères chez les patients porteurs de certains variants |
Ce tableau présente une sélection d’associations gène–médicament rapportées dans les recommandations et la littérature scientifique (Quaranta et al, 2017 ; Bousman et al, 2023 ; Beunk et al, 2024 ; Brown et al, 2019 ; Philippes et al, 2018 ; Bousman et al, 2023 ). Il ne constitue pas une recommandation thérapeutique individuelle.
Quand envisager une analyse pharmacogénétique ?
Une analyse peut être utile lorsqu’un médicament dispose d’une interaction gène-médicament documentée et potentiellement actionnable, notamment en cas :
- de réponse insuffisante malgré un traitement bien conduit ;
- d’essais thérapeutiques répétés sans amélioration satisfaisante ;
- d’effets indésirables précoces, sévères ou disproportionnés ;
- d’intolérance dès de faibles doses ;
- de polymédication exposant à des interactions ;
- de choix thérapeutique complexe après plusieurs échecs ;
Cette analyse peut également se faire en amont ou simultanément à la prescription du traitement, afin d’éviter la survenue d’effets indésirables et de s’orienter plus rapidement vers la molécule potentiellement la plus efficace.
Comment le résultat est-il interprété ?
Le laboratoire identifie les variants, traduit le génotype en phénotype fonctionnel et relie ce profil aux médicaments concernés. Le médecin intègre ensuite le diagnostic, les traitements associés, les antécédents d’efficacité ou d’intolérance, l’observance, l’âge, le tabagisme et les fonctions hépatique et rénale.
Selon le contexte, le résultat peut conduire :
- à maintenir le traitement,
- adapter la dose,
- renforcer la surveillance,
- éviter une molécule
- ou envisager une alternative.
La décision finale appartient toujours au médecin prescripteur.
Limites et précautions
L’intérêt de l’analyse pharmacogénétique est limitée aux couples médicaments – gènes pour lesquels des recommandations actionnables, et de haut niveau de preuve, existent.
Par exemple, les données portant sur certains marqueurs pharmacodynamiques, notamment SLC6A4 et HTR2A pour les antidépresseurs, ne permettent pas actuellement de guider la prescription en pratique courante selon les recommandations du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC).
Il est donc nécessaire de vérifier si les médicaments envisagés ou administrés sont bien évalués par le test, par exemple en se rapprochant du laboratoire ou en consultant son référentiel d’examens.
Le résultat génétique est stable au cours de la vie, mais son interprétation peut évoluer avec les traitements, l’état clinique et les connaissances scientifiques.
La pharmacogénétique complète donc l’évaluation médicale ; elle ne remplace ni l’entretien clinique, ni le suivi psychiatrique, ni l’évaluation régulière du rapport bénéfice-risque.
La pharmacogénétique psychiatrique par Eurofins Biomnis
Eurofins Biomnis accompagne les professionnels de santé dans l’exploration pharmacogénétique appliquée à la psychiatrie, grâce à une expertise de biologie médicale, d’interprétation des variants et de contextualisation clinique.
Cette approche vise à fournir au prescripteur une information claire et exploitable pour documenter une inefficacité ou une mauvaise tolérance, identifier un risque de sous-exposition ou de surexposition et soutenir l’adaptation de certains psychotropes.
Issue de l’ADN constitutionnel, l’information pharmacogénétique peut rester utile tout au long de la vie, sous réserve d’une réinterprétation selon les recommandations disponibles.