En cardiologie, une réponse thérapeutique insuffisante ou un effet indésirable peut avoir des conséquences cliniques majeures. L’âge, les comorbidités, les interactions médicamenteuses ou les fonctions rénale et hépatique contribuent à cette variabilité. Des facteurs génétiques peuvent également influencer l’efficacité, la tolérance ou les besoins posologiques de certains médicaments cardiovasculaires.
La pharmacogénétique permet d’identifier ces variations et d’intégrer leur impact au raisonnement thérapeutique. Plusieurs associations médicament–gène disposent aujourd’hui de données cliniques et de recommandations, avec des niveaux de preuve variables selon les traitements.
À retenir
- Le couple CYP2C19–clopidogrel constitue l’une des applications les mieux documentées en cardiologie.
- Le génotypage CYP2C19 est considéré comme indispensable par le Réseau francophone de pharmacogénétique (RNPGx) pour tout traitement par mavacamten.
- D’autres associations concernent notamment les antivitamines K et certaines statines, bêta bloquants, et antiarythmiques.
- La pharmacogénétique peut être utilisée de façon préemptive ou réactive, selon le contexte clinique.
Pourquoi la pharmacogénétique en cardiologie ?
Les variations génétiques peuvent modifier le métabolisme, la biodisponibilité ou la réponse à un médicament. En cardiologie, plusieurs pharmacogènes sont particulièrement documentés, parmi lesquels CYP2C19, CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, SLCO1B1 et CYP2D6.
Le niveau de preuve et les recommandations diffèrent toutefois selon les couples médicament–gène. Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) publie notamment des recommandations pour le clopidogrel, la warfarine, les statines et certains bêtabloquants.
Les principales associations médicament–gène
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Situation clinique |
Médicament |
Pharmacogène(s) |
Impact potentiel |
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Syndrome coronarien aigu / angioplastie |
Clopidogrel |
CYP2C19 |
Variabilité de l’activation et de la réponse anti-agrégante |
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Cardiomyopathie hypertrophique obstructive symptomatique |
Mavacamten |
CYP2C19 |
Détermination de la dose initiale et maximale |
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Anticoagulation par AVK |
Warfarine -------------------------------- Acénocoumarol |
CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 ------------------------------- CYP2C9, VKORC1
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Variabilité des besoins posologiques |
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Dyslipidémie |
Statines |
SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9 |
Variabilité d’exposition et risque de symptômes musculaires |
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Certaines indications cardiovasculaires (hypertension, …) |
Métoprolol |
CYP2D6 |
Variabilité d’exposition et de réponse |
Ces associations ne présentent pas toutes le même niveau de preuve ni le même degré d’intégration dans les recommandations cliniques.
Clopidogrel et CYP2C19 : une application clinique majeure
Le clopidogrel est un promédicament dont l’activation dépend notamment de CYP2C19. Les variants associés à une diminution de l’activité enzymatique peuvent réduire la formation du métabolite actif et l’effet antiagrégant.
Une méta-analyse publiée dans le JAMA, portant sur 9 685 patients, dont 91,3 % avaient bénéficié d’une intervention coronaire, a montré chez les porteurs d’un allèle CYP2C19 entrainant une perte de fonction un risque d’événements cardiovasculaires majeurs multiplié par 1,55 et un risque de thrombose sur stent multiplié par 2,67, comparativement aux non-porteurs.
Le CPIC recommande ainsi, chez les métaboliseurs intermédiaires ou lents, de privilégier lorsque cela est possible un autre inhibiteur de P2Y12 plutôt que le clopidogrel dans certaines situations, notamment après syndrome coronarien aigu ou intervention coronaire.
Mavacamten et CYP2C19 : une adaptation posologique guidée par le génotype
Le mavacamten est principalement métabolisé par CYP2C19 et, dans une moindre mesure, par CYP3A4. Chez les métaboliseurs lents CYP2C19, l’exposition au mavacamten peut être environ 3 fois supérieure et sa demi-vie environ 4 fois plus longue, augmentant le risque de dysfonctionnement systolique (Recommandations flash éditées par le groupe de travail “mavacamten” du RNPGx, 2023).
Le Réseau francophone de pharmacogénétique (RNPGx) considère le génotypage CYP2C19 comme un « test indispensable » avant l’instauration du mavacamten. Il permet de déterminer la dose initiale et la dose maximale : 2,5 mg/j puis 5 mg/j maximum chez les métaboliseurs lents, contre 5 mg/j puis 15 mg/j maximum pour les autres statuts métaboliques. En attendant le résultat, la dose est limitée à 2,5 mg/j, avec un maximum de 5 mg/j (Lebreton et al., 2024).
Statines, antivitamines K, autres applications documentées
Le variant SLCO1B1 rs4149056 est associé à une augmentation du risque de symptômes musculaires sous statines, particulièrement avec la simvastatine. Dans l’étude SEARCH, pour la simvastatine à 80mg/j, le risque de myopathie était multiplié par 4,5 par copie de l’allèle de risque. Les recommandations CPIC intègrent aujourd’hui SLCO1B1, ABCG2 et CYP2C9 dans l’évaluation pharmacogénétique des symptômes musculaires associés aux statines.
Pour la warfarine, les variants CYP2C9, VKORC1 et CYP4F2, associés aux facteurs cliniques, contribuent à expliquer la variabilité des besoins posologiques. Le CPIC recommande, lorsque le génotype est disponible, l’utilisation d’algorithmes intégrant données génétiques et cliniques.
Le CYP2D6 influence également le métabolisme de certains anti-arythmiques et bêta bloquants, comme le métoprolol par exemple. Le CPIC propose des recommandations selon le phénotype CYP2D6, tout en soulignant que l’impact clinique de ces variations reste moins bien établi que pour certaines autres associations.
Quand envisager une analyse pharmacogénétique ?
La pertinence d’une analyse dépend du médicament concerné, de la situation clinique et de l’existence de recommandations applicables.
Elle peut notamment être envisagée :
• avant ou lors de l’instauration d’un traitement pour lequel une association médicament–gène est documentée ;
• lorsqu’une réponse thérapeutique inattendue est observée ;
• en cas d’effet indésirable potentiellement associé à une variation pharmacogénétique ;
• lors de difficultés d’adaptation posologique pour certains traitements.
La démarche peut être préemptive, afin de disposer du profil pharmacogénétique avant la prescription, ou réactive, lorsqu’une question clinique se pose.
Selon la situation clinique, Eurofins Biomnis propose des tests pharmacogénétiques ciblés ainsi que des analyses plus exhaustives (panel de pharmacogènes validés et analyse d’exome).
Une interprétation à intégrer au contexte clinique
Un résultat pharmacogénétique ne prédit pas à lui seul la réponse à un traitement. Comorbidités, interactions médicamenteuses, fonctions rénale et hépatique, observance et autres facteurs cliniques restent déterminants.
Le compte rendu Eurofins Biomnis, interprété par un biologiste médical, associe le génotype identifié au phénotype pharmacogénétique correspondant, au médicament concerné et aux recommandations disponibles. Lorsque les données le permettent, il présente également des propositions d’adaptation posologique ou de stratégie thérapeutique.
Ces éléments constituent une aide à la décision pour le médecin clinicien (adaptation du traitement, au regard du résultat pharmacogénétique et de l’ensemble des données cliniques, biologiques et thérapeutiques du patient).
La pharmacogénétique, une information qui s’inscrit dans le parcours de soins
L’information pharmacogénétique est issue de l’ADN constitutionnel, qui reste stable tout au long de la vie. Un même résultat peut ainsi être réutilisé lors de différentes prescriptions, notamment lorsque de nouvelles recommandations ou de nouvelles associations médicament–gène deviennent disponibles.
Son interprétation peut être actualisée au regard de l’évolution des connaissances, faisant de la pharmacogénétique une information susceptible de conserver une utilité clinique au-delà de la prescription qui a motivé l’analyse.