L’incidence des cancers thyroïdiens est en augmentation : depuis 30 ans, elle a été multipliée par 6 dans les pays industrialisés, concernant principalement des « petits » cancers. La proportion de micro-cancers papillaires est passée de 5 à 50 %, alors que l’incidence des cancers de plus de 4 cm n’a pas augmenté. Ainsi, environ 70 % des cancers de la thyroïde sont à faible risque de récidive ; or, le nombre de thyroïdectomies pratiquées en France reste élevé (24 000 en 2021 dont 44 % pour nodule bénin), avec un impact non négligeable sur la qualité de vie des patients. De fait, une meilleure sélection des patients à opérer est toujours d’actualité.
Les cancers thyroïdiens : classification
En 2022, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a publié une nouvelle classification des cancers de la thyroïde.
Cancers dérivés des cellules folliculaires : carcinomes folliculaires, papillaires ou de haut grade (plus de 90 % des cancers thyroïdiens)
- Tumeurs bénignes : maladie nodulaire folliculaire de la thyroïde, adénome folliculaire, adénome folliculaire avec architecture papillaire, adénome oncocytaire de la thyroïde
- Cancers à faible risque : Non invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features (NIFTP), tumeurs de la thyroïde à potentiel malin incertain, tumeurs trabéculaires hyalinisantes
- Néoplasmes malins : carcinomes bien différenciés (parmi lesquels sont distinguées les tumeurs RAS-like (carcinomes folliculaires et cancers papillaires de sous-type folliculaire) et les tumeurs BRAF-like (carcinomes papillaires, carcinomes oncocytaires), carcinomes de haut grade (bien différenciés ou peu différenciés), carcinomes anaplasiques (indifférenciés).
Cancers dérivés des cellules T de la thyroïde : carcinomes médullaires.
Parmi les cancers thyroïdiens différenciés de souche folliculaire, on distingue trois catégories, en fonction du risque de récidive :
- 60 à 75 % sont à faible risque de récidive (< 5 %) : cancer de type histologique papillaire ou vésiculaire, sans invasion vasculaire, sans atteinte ganglionnaire ou N1 < 0,2 cm et < 5 ganglions, sans extension extra-thyroïdienne,
- 5 à 20 % sont de risque intermédiaire (5 à 20 %) : sous-types agressifs, avec invasion vasculaire, atteinte ganglionnaire (N1 > 5 et taille < 3 cm), avec extension extra-thyroïdienne,
- 5 % sont à haut risque de récidive (> 20 %) : type histologique de haut grade, avec invasion vasculaire (> 4), atteinte ganglionnaire (N1 palpable ou M1) et extension extra-thyroïdienne massive.
Les carcinomes folliculaires, papillaires ou de haut grade : prise en charge
Pendant de nombreuses années, le traitement a reposé sur une thyroïdectomie totale avec curage ganglionnaire, iode radioactif (100 mci chez tous les patients) et freination par la TSH (objectif TSH freinée et suivi annuel). Actuellement, nous assistons à une désescalade thérapeutique avec moins de chirurgies totales et moins de curages ; les indications d’un traitement par l’iode radioactif ont diminué ainsi que les doses d’iode lorsque celui-ci est appliqué ; enfin, moins de freination de TSH sont pratiquées et leur suivi s’est allégé.
Cancers dérivés des cellules folliculaires : traitement chirurgical
- Cancer ≤ 1 cm, sans atteinte ganglionnaire pré- ou per-opératoire (N0), sans extension extra-thyroïdienne et sans lésion suspecte contra-latérale (T1AN0)
Dans ces cancers à faible risque de récidive, la lobectomie est mise en balance avec une surveillance active ou un traitement par radiofréquence. L’avantage de la lobectomie par rapport à la thyroïdectomie est que 70 % des patients n’auront pas besoin d’hormones thyroïdiennes, mais il existe un risque de 40 à 60 % de devoir recourir à une thyroïdectomie dans un second temps.
Une surveillance active est préconisée chez les patients ayant une tumeur unique Eu-TIRADS 5/Bethesda V/VI ≤ 10 mm, sans atteinte ganglionnaire. Cette attitude est privilégiée chez des patients de plus de 60 ans, ayant un nodule unique à contours nets à l’échographie, sans ganglion, et par une équipe expérimentée. Elle est à éviter chez des patients jeunes (de moins de 18-20 ans) ayant une suspicion d’extension, dont la tumeur est proche de la trachée ou du nerf récurrent, N1 ou M1, ayant un sous-type agressif et effectuée par une équipe peu expérimentée.
- Dans les cancers de 1 à 4 cm, cN0, sans extension extra-thyroïdienne et sans lésion suspecte contra-latérale
La lobectomie est mise en balance avec une thyroïdectomie ;
- Dans les cancers avec adénopathies (cN1) et/ou extension extra thyroïdienne et/ou lésions suspectes contra-latérales et/ou T3 ou T4 (> 4 cm)
Une thyroïdectomie est indiquée avec curage ganglionnaire.
Cancers dérivés des cellules folliculaires : traitement par Iode radioactif
Un traitement par iode radioactif chez des patients traités par thyroïdectomie totale a trois objectifs : ablatif (destruction des reliquats, simplification du suivi), adjuvant (destruction d’éventuels résidus tumoraux de faible volume, amélioration de la survie sans récidive) et thérapeutique (destruction ou réduction des métastases fixant l’iode, diminution du risque de rechute, mise en rémission). Mais il n’apparaît pas nécessaire pour tous les patients. Un bilan post-opératoire incluant une échographie thyroïdienne et des dosages de thyroglobuline/Ac anti-thyroglobuline pourrait permettre de sélectionner les patients qui pourraient en bénéficier.
Cancers dérivés des cellules folliculaires : freination par lévothyroxine
Aujourd’hui, ce traitement est appliqué au cas par cas, en fonction du risque initial estimé par l’anatomopathologie. Pour les patients qui seront ainsi traités, les objectifs de TSH au cours des 6 premiers mois sont modulés en fonction du niveau de risque.
Objectif initial de TSH (0-6 mois) | |
Très faible risque ou si lobectomie | 0,5 < TSH < 2 mUI/L |
Faible risque, traité par Iode | 0,1 < TSH < 0,5 mUI/L |
Risque intermédiaire | 0,1 < TSH < 0,5 mUI/L |
Risque élevé (métastases) | TSH < 0,1 |
Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133.
Cancers dérivés des cellules folliculaires : suivi des patients à 6-12 mois
La réponse au traitement initial est évaluée à 6-12 mois par des dosages de thyroglobuline (Tg) et d’Ac anti-thyroglobuline (Ac anti-Tg) (associés à un dosage de TSH) et par une échographie cervicale.
Réponses au traitement par lévothyroxine (LT4) : recommandations de l’American Thyroid Association (ATA2) ATA Guidelines & Statements (thyroid.org)
Chirurgie puis traitement par iode radioactif | Chirurgie seule (pas de traitement par iode radioactif) | |
Excellente réponse au traitement Echographie Thyroglobuline sous LT4 Ac anti-thyroglobuline | Normale < 0,2 ng/mL Négatifs | Normale < 1 ng/mL Négatifs |
Réponse indéterminée Echographie Thyroglobuline sous LT4 Ac anti-thyroglobuline | Normale 0,2 à 1 ng/mL Présents ou diminués | Normale 1 à 2 ng/mL Présents ou diminués |
Réponse biologique incomplète Echographie Thyroglobuline sous LT4 Ac anti-thyroglobuline | Normale ≥1 ng/mL Augmentés | Normale ≥ 2 ng/mL Augmentés |
Réponse structurelle incomplète Echographie/TDM/IRM | Anormal | Anormal |
Selon la réponse au traitement, les objectifs de TSH après 6 à 12 mois seront adaptés :
| Objectif de TSH après 6-12 mois |
Excellente réponse au traitement |
|
Faible risque, traité par Iode | 0,5 < TSH < 2 mUI/L |
Risque intermédiaire | 0,5 < TSH < 2 mUI/L |
Risque élevé (métastases) | 0,1 < TSH < 0,5 mUI/L |
Si maladie persistante | TSH < 0,1 mUI/L |
La surveillance des patients en excellente réponse à 6-12 mois sera également adaptée : examen clinique annuel et dosages de Tg et d’Ac anti-Tg seulement en cas de thyroïdectomie totale et traitement par iode (ou seulement si thyroïdectomie totale, ceci reste discuté) et le rythme des échographies sera modulé selon le risque de récidive :
| Surveillance par échographie (propositions) |
Très faible risque | Echographie à 5 et 10 ans |
Faible risque, traité par Iode | Echographie à 5 puis 7 ans |
Risque intermédiaire | Echographie à 3, 5 et 10 ans |
Risque élevé (métastases) | Echographie à 1 an, 3 et 6 ans |
Les carcinomes réfractaires à l’iode
Ils représentent moins de 10 % des cancers thyroïdiens et sont ainsi définis :
- maladie qui ne fixe pas à la scintigraphie iode (scintigraphie blanche),
- maladie qui s’aggrave (sur l’élévation de la Tg ou à l’échographie ou sur la TDM) dans les 6 mois après une cure d’iode,
- maladie qui persiste après un traitement par dose maximale de 600-800 mci d’iode.
Leur prise en charge est à adapter au patient, à la tumeur et à l’évolution dans le temps, en mesurant la balance bénéfice/risque.
Chez les patients asymptomatiques dont la maladie est stable, une surveillance active est instaurée avec imagerie à 3 mois, puis à 6 mois et dosages réguliers de Tg et Ac anti-Tg. Si la maladie progresse, un traitement locorégional est préconisé en cas de lésion unique ou un traitement systémique en cas de lésions multiples (thérapie ciblée par lenvatinib ou sorafenib). La nouveauté est de proposer le cabozantinib en 2e ligne de traitement.
Chez les patients symptomatiques, la stratégie est la même qu’en cas de maladie évolutive chez les patients asymptomatiques.
La recherche d’une mutation de BRAF est recommandée car, chez les patients ayant un cancer métastatiques muté BRAF, un traitement ciblé anti-BRAF peut restaurer la sensibilité à l’iode.
Les cancers médullaires de la thyroïde (CMT)
Ils sont rares (< 5 % des cancers thyroïdiens), s’intègrent dans le cadre d’une Néoplasie endocrinienne multiple 2 (NEM2) dans 30 % des cas ; 70 % sont sporadiques dont 50 % ont une mutation somatique sur le gène RET.
Cliniquement, ils sont peu symptomatiques, sauf pour 25 % des patients qui présentent des diarrhées et des flushs.
Le biomarqueur fiable de ces cancers est la calcitonine.
Depuis 2022 est apparue une nouvelle entité : le CMT de haut grade (de diagnostic histologique), avec un risque de métastases plus important et une espérance de vie réduite.
Traitement des CMT
Le traitement n’est pas urgent mais nécessite une expertise particulière (chirurgien formé, dans un centre expert). Avant la chirurgie, il convient d’éliminer un phéochromocytome et de vérifier la calcémie. Un bilan d’extension, notamment ganglionnaire doit être réalisé, par échographie, éventuellement associée à une tomodensitométrie cervicothoracique. La place du TEP F-DOPA (tomographie à émission de positons utilisant comme traçeur radioactif la fluoro-DOPA) est en cours d’étude.
Si la calcitonine est supérieure à 500 pg/mL en pré-opératoire, le bilan d’extension réalisé sera plus complet et la chirurgie sera associée à un curage ganglionnaire.
Pour les patients ayant un CMT métastatique progressif en 12 mois, de manière diffuse et/ou rapide, après exclusion de tout autre traitement local possible, de nouveaux traitements ciblés sont proposés : validés en première ligne de traitement, quel que soit le statut RET, des inhibiteurs de tyrosine kinase (vandetanib, cabozantinib) et, en 2e ligne thérapeutique, chez les patients ayant une mutation de RET, des anti-RET spécifiques (selpercatinib, pralsetinib), bien tolérés.
Suivi post-opératoire des CMT
Selon les recommandations de l’ESMO 2022, 30 à 60 jours après la chirurgie, le suivi repose sur des dosages de calcitonine et d’ACE et sur une échographie du cou, permettant de distinguer différents types de réponse et les conduites à tenir associées :
- excellente réponse : calcitonine et ACE indétectables ou dans l’intervalle des valeurs de référence ; absence de maladie structurelle à l’échographie. Surveillance par ACE et calcitonine tous les 6 mois la première année, puis annuellement. Dans cette situation, la survie à 10 ans est > 95 % et le risque de récidive tardive estimé à 3 % ;
- réponse biochimique incomplète : calcitonine détectable et ACE anormal ; absence de maladie structurelle à l’échographie. Une surveillance par ACE et calcitonine est recommandée tous les 3 à 6 mois pour déterminer le temps de doublement de ces marqueurs, et une échographie tous les 6 à 12 mois. Une imagerie complémentaire sera réalisée en fonction des niveaux de calcitonine et d’ACE et de leur temps de doublement. Dans cette situation, environ 40 % de récidives morphologiques sont observées dans les 10 ans ;
- réponse structurelle incomplète : échographie anormale (indépendamment des niveaux d’ACE et de calcitonine) signifiant une persistance de la maladie. Si la maladie est stable, une surveillance active est pratiquée ; si la maladie est symptomatique et évolutive, un traitement locorégional ou systémique est proposé (vandetanib, cabozantinib).
Filetti S, Durante C, Hartl DM, et al; ESMO Guidelines Committee. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of systemic therapy in advanced thyroid cancer. Ann Oncol. 2022 Jul;33(7):674-684.
Les cancers anaplasiques de la thyroïde
Rares (< 5 % des cancers thyroïdiens) et graves, ils constituent une urgence diagnostique et thérapeutique. Ils se présentent le plus souvent sous la forme d’une masse cervicale importante. Le diagnostic doit être confirmé au plus tôt par histopathologie sur biopsie, associée à une échographie et une tomodensitométrie ± un TEP FDG (tomoscintigraphie par émission de positons utilisant comme traceur le fluorodésoxyglucose).
Un avis chirurgical, une fibroscopie et une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) sont demandés en urgence. Le statut BRAF doit également être déterminé au plus vite, à la recherche d’une cible thérapeutique. Une mutation BRAF est retrouvée dans environ 40 % des cas ; dans les autres cas, un séquençage par NGS (Next Generation Sequencing) est recommandé, à la recherche d’autres cibles thérapeutiques. Un traitement ciblant BRAF permet d’obtenir 60 % de réponses partielles, avec une survie médiane de 14-15 mois.
A retenir
Dans la prise en charge des cancers à faible risque, une désescalade thérapeutique et, dans celle des cancers médullaires ou des cancers anaplasiques, le recours à la biologie moléculaire pour guider une thérapie ciblée.
Intérêt des immunodosages dans les liquides de rinçage d’aiguille de cytoponction ganglionnaire
Ces dosages se sont beaucoup développés ces dernières années, en particulier les dosages de thyroglobuline (Tg-FNA ou Thyroglobulin measurement in Fine-Needle Aspiration) pour dépister des métastases ganglionnaires de cancers différenciés de la thyroïde.
Thyroglobuline et cancers différenciés de la thyroïde
Comme nous l’avons vu précédemment, la réponse au traitement initial d’un cancer différencié de la thyroïde (CDT) est évaluée à 6-12 mois par des dosages de thyroglobuline (Tg) et d’Ac anti-thyroglobuline (Ac anti-Tg) associés à une TSH, et par une échographie cervicale. Dans un contexte de suspicion de métastase ganglionnaire de CDT, les dosages de Tg dans le sérum peuvent être pris en défaut (15 à 20 % de faux négatifs).
C’est pourquoi des dosages de Tg-FNA ont été proposés dans les liquides de rinçage d’aiguille de cytoponction ganglionnaire, pour dépister des métastases de CDT, en raison de leurs excellentes performances en termes de sensibilité et de spécificité diagnostiques, supérieures à celles de la cytologie (sans faux positif). Les procédures sont standardisées, mais le seuil permettant d’accorder à ce dosage une valeur diagnostique incontestable reste discuté.
La cytoponction en pratique : facteurs pré-analytiques
La cytoponction est effectuée sous repérage échographique et la qualité de l’échantillon dépend de la qualité de l’opérateur.
Différents protocoles ont été mis en œuvre dans les études, quant au volume aspiré, au tampon de recueil, à la température de stockage. Dans tous les cas, une faible concentration en protéines du liquide de rinçage est la principale source pré-analytique d’incertitude de mesure de la Tg-FNA. Les recommandations sont d’utiliser un tampon de dosage protéiné bloquant l’adsorption de Tg (conduisant à des faux négatifs), idéalement le tampon de la trousse de dosage. Ces conditions permettent une meilleure conservation des échantillons et une moindre perte dans la récupération de la quantité de Tg présente dans le ganglion.
Boux de Casson F, Moal V, Gauchez AS, et al. Dosage de la thyroglobuline dans les liquides de rinçage d’aiguille de cytoponction ganglionnaire : influence des conditions pré-analytiques. Annales de Biologie Clinique 2017 ;75 (2) :173-80.
Facteurs analytiques
Des techniques automatisées sont disponibles dans la plupart des laboratoires, similaires pour les dosages de Tg sérique et de Tg-FNA, mais une grande variabilité inter-techniques est observée, en l’absence de standardisation des dosages ; la spectrométrie de masse est plus performante, car elle permet de s’affranchir des Ac anti-Tg.
La technique utilisée doit avoir une bonne sensibilité fonctionnelle pour pouvoir doser de faibles concentrations de Tg et il faut se méfier d’un éventuel effet crochet.
Toutefois, il n’y a pas de recommandation d’utilisation d’un dosage en particulier et chaque laboratoire doit définir son propre cut-off.
Le résultat de la Tg-FNA peut être exprimé en ng/ponction, ce qui représente la quantité de Tg recueillie dans le volume de liquide de lavage et diffère d’une concentration, ou, plus souvent en ng/mL, ce qui rend possible la comparaison avec la concentration de Tg sérique (bien que contestable car la taille des aiguilles de ponction diffère…).
Des seuils de Tg-FNA ont été proposés pour le suivi des CDT chez des patients opérés :
< 1 ng/FNA | Normal |
1 – 10 ng/FNA | A confronter avec la cytologie |
≥10 ng/FNA | Positif |
Dans tous les cas, la valeur de Tg-FNA doit être interprétée avec le stade de la tumeur, son type histologique, sa taille, la localisation du ganglion et le dosage sérique de la Tg.
Wang Y, Duan Y, Li H, et al. Detection of thyroglobulin in fine-needle aspiration for diagnosis of metastatic lateral cervical lymph nodes in papillary thyroid carcinoma: A retrospective study. Front Oncol. 2022 Sep 20;12:909723.
Autres dosages dans les liquides de rinçage d’aiguille de cytoponction ganglionnaire
- Calcitonine-FNA et cancer médullaire de la thyroïde (CMT)
La calcitonine est un excellent marqueur de CMT mais subsistent des situations cliniques douteuse dans lesquelles la cytologie est peu contributive.
Ainsi, le dosage de calcitonine-FNA est utile au diagnostic chez les patients dont les résultats de cytologie sont équivoques. Ses performances en termes de sensibilité et spécificité sont bonnes, mais il n’y a pas de standardisation des seuils.
Trimboli P. et al., Diagnostic tests for medullary thyroid carcinoma :an umbrella review. Endocrine 2023 ;81 :183-93.
- PTH-FNA et adénome parathyroïdien
La PTH dosée dans le liquide de rinçage d’une cytoponction permet de différencier une origine thyroïdienne d’une origine parathyroïdienne d’un nodule. Mais la littérature en ce domaine reste pauvre et il n’y a pas actuellement de consensus sur la valeur discriminante de la PTH-FNA (cut-off proposé : ratio PTH-FNA/PTHs ≥ 2), ni de recommandations. Compte tenu de l’instabilité de la PTH, les conditions pré-analytiques doivent être drastiques.
Dosages biologiques dans les liquides de rinçage d’aiguille de cytoponction ganglionnaire : à retenir
Dans un contexte de suspicion de métastase ganglionnaire d’un cancer de la thyroïde, le dosage de Tg-FNA est utile en complément de la cytologie, qui reste non contributive ou non représentative dans 5 à 10 % des cas et est responsable de 6 à 8 % de faux négatifs. Son intérêt est majeur en cas d’échantillon peu cellulaire et de lésions kystiques. L’association cytologie et FNA-Tg améliore la sensibilité et la spécificité diagnostiques permettant d’atteindre des valeurs proches de 100 %.
Toutefois, la Tg-FNA reste indétectable pour certains cancers peu différenciés (faux négatifs). Le dosage de Tg-FNA doit être réalisé à distance d’une IRAthérapie par 131iode, car ce traitement peut conduire à des faux-positifs. Enfin, chaque laboratoire doit définir son propre cut-off.
Les autres marqueurs sont d’usage moins fréquent. La confrontation avec la situation clinique du patient est dans tous les cas, indispensable.
