L’infertilité est une maladie, définie par l’absence de grossesse en dépit de rapports sexuels non protégés réguliers, pendant une période d’au moins 12 mois.
Selon le rapport de l’OMS, la prévalence estimée de l’infertilité dans le monde entre 1990 et 2021 est de 17,5 %, ce qui signifie qu’une personne sur 6 a eu au moins une expérience d’infertilité au cours de sa vie.
La prévalence « périodique », définie comme la proportion de la population ayant souffert d’infertilité à un moment ou sur une période donnée, qui peut être actuelle ou passée, est estimée à 12,6 %.
Ainsi, les troubles de la fertilité concernent près d’1 couple sur 4 et leur incidence augmente en raison de l’augmentation de l’âge du désir d’enfants et de facteurs environnementaux. Globalement, les étiologies des infertilités concernent les femmes dans 25 % des cas, les hommes dans 25 % des cas ; elles sont mixtes dans 25 % des cas et, dans 25 % des cas, elles restent inexpliquées. De fait, il convient d’explorer les deux membres du couple.
Nous n’aborderons ici que l’exploration de l’infertilité chez la femme.
Quelles sont les causes de l’infertilité féminine ?
L’infertilité féminine relève de deux grandes étiologies :
- les troubles de l’ovulation : ils sont d’origine multiple : insuffisance ovarienne prématurée, diminution de la réserve ovarienne, anomalie chromosomique, trouble hormonal, syndrome des ovaires polykystique, séquelle de chimiothérapie, de radiothérapie ou de chirurgie ;
- les causes obstructives ou mécaniques :
– lésions d’endométriose,
– obstruction tubaire, totale ou partielle, secondaire à une salpingite, notamment après une infection à Chlamydiae, séquelles chirurgicales ;
– obstacles mécaniques utérins : séquelles après conisation pour cancer du col de l’utérus, anomalies de la glaire cervicale, polypes ou fibrome utérins, malformation congénitale.
En termes de fréquence, les deux causes principales sont les troubles ovariens (25 % des causes d’infertilité dont 70 % de syndrome des ovaires polykystiques ou SOPK) et l’endométriose (environ 30 % des cas).
Quand demander un bilan d’infertilité et quel bilan clinique, fonctionnel et radiologique ?
Les objectifs d’un bilan d’infertilité sont doubles : poser un diagnostic et établir un pronostic avant de débuter une procédure d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP).
Quand explorer ?
Un bilan d’infertilité est initié en cas d’absence de grossesse clinique évolutive après un an de rapports sexuels réguliers sans contraception si la femme a moins de 35 ans, et après 6 mois si la femme a plus de 35 ans. Il doit être le plus complet possible pour gagner un temps parfois précieux ; il a une valeur diagnostique, mais aussi pronostique.
Le bilan initial clinique, fonctionnel et radiologique
Un interrogatoire rigoureux doit rechercher des antécédents médico-chirurgicaux et permettre d’établir le rythme des cycles (courbe de température). L’examen clinique permet de faire une évaluation générale et de noter le poids et la taille de la patiente. Selon la dernière mise à jour des recommandations du CNGOF sur la prise en charge de première intention du couple infertile, le test post-coïtal de Hühner visant à estimer la quantité et la qualité de la glaire cervicale n’est plus recommandé dans le bilan initial du couple infertile.
Les examens radiologiques recommandés en première intention chez la femme infertile sont une échographie pelvienne 3D par voie endovaginale, pour le diagnostic des malformations utérines et le dépistage des pathologies endocavitaires, et une hystérosalpingographie pour explorer la perméabilité tubaire, en l’absence d’antécédents qui pourraient faire suspecter une pathologie tubaire ou pelvienne.
Le bilan biologique
Dans le bilan de première intention d’une femme infertile, les examens biologiques recommandés sont un dosage de l’AMH avant prise en charge en AMP et un prélèvement vaginal pour évaluation microbiologique à la recherche d’une vaginose bactérienne.
Un bilan hormonal plus complet pourra être réalisé dans un second temps comportant des dosages de 17-hydroxyprogestérone, testostérone totale, delta4-androstènedione, sulfate de DHEA, LH, progestérone, TSH et prolactine.
Estimer la réserve ovarienne : FSH, E2, AMH
La réserve ovarienne correspond à la quantité de follicules présents dans les ovaires : elle est évaluée précisément par le compte anatomopathologique des follicules primordiaux sur chaque ovaire.
Mais en pratique, son évaluation repose sur la clinique (âge de la patiente), l’échographie (CFA) et les dosages biologiques de FSH, E2 et AMH qui sont un reflet indirect des follicules en croissance.
L’objectif de cette évaluation est de diagnostiquer une insuffisance ovarienne prématurée, une réserve ovarienne diminuée, un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) ou un hypogonadisme hypogonadotrope ; l’objectif est également thérapeutique, dans le cadre d’un parcours d’AMP, permettant de définir les bonnes/normo-/mauvaises répondeuses à la stimulation ovarienne, de guider le choix du type de traitement et sa dose, et d’identifier les patientes à risque d’hyperstimulation ovarienne.
La FSH (follicle-stimulating hormone)
En dépit de ses variations importantes au cours du cycle et entre les cycles, est dosée à J3 et prise en compte dans le cadre d’une AMP. Si elle est élevée, elle est indicative d’une mauvaise réponse à la stimulation ovarienne, mais non prédictive des chances de grossesse.
L’estradiol (E2)
Dosé à J2 ou J3 du cycle, n’est utile qu’en association avec la FSH : s’il est élevé, il permettrait de « rattraper » certaines FSH faussement rassurantes (« normales ») dans le cas d’un recrutement folliculaire qui aurait commencé trop tôt (rétrocontrôle de l’E2 qui a abaissé la FSH). Comme la FSH, l’E2 ne prédit pas les chances de grossesse.
L’E2 est également utile pour prédire le risque d’hyperstimulation ovarienne et thrombo-embolique associé (seuil proposé : 3500 ng/L).
L’AMH (hormone anti-müllerienne)
Est très utile car sa concentration plasmatique suit la décroissance folliculaire qui se produit avec l’avance en âge chez les femmes. De plus, elle est constante au cours du cycle et entre les cycles (ou subit de faibles variations, sans impact) ; elle serait toutefois diminuée par une prise de contraceptifs au long cours.
L’AMH ne permet pas de prédire les chances de grossesse spontanée (ni en AMP). Toutefois, elle est très souvent prescrite car sa concentration plasmatique est corrélée au pourcentage d’embryons euploïdes obtenus en AMP et est donc prédictive des chances de grossesse d’une patiente lors de son parcours en AMP. L’AMH prédit la réponse ovarienne à la stimulation et identifie les patientes à risque d’hyperstimulation ovarienne, permettant de prévenir le risque thrombo-embolique qui lui est associé.
Autres examens biologiques
La 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) doit être dosée à J3 du cycle en cas de spanio- ou a-ménorrhée ou en présence de signes d’hirsutisme, pour rechercher un SOPK (5 à 10 % des femmes), à l’origine de troubles de la fertilité, ou un bloc surrénalien, rare, mais dont le diagnostic différentiel avec un SOPK doit être établi :
- 17-OHP < 2 ng/ml : absence de bloc en 21-OHase (donc phénotype en faveur d’un SOPK) ;
- 17-OHP > 5 ng/ml, bloc en 21-OHase ;
- 2 < 17-OHP < 5 ng/ml : effectuer un test au Synacthène® avec dosage de 17-OHP 1 h après l’injection de Synacthène® : si 17-OHP < 10 ng/ml, il n’y a pas de bloc en 21-OHase / une valeur de 17-OHP > 10 ng/ml est en faveur de ce diagnostic.
La testostérone totale, la delta-4 androstérone et le sulfate de DHEA sont utiles au diagnostic d’hyperandrogénie biologique, l’un des critères diagnostiques du SOPK. Classiquement au cours du SOPK, la testostérone totale est élevée ainsi que la delta-4 androstènedione et la SDHEA (la 17-OHP est normale).
La LH est intéressante au plan physiopathologique, pour déterminer le « pic de LH », mais en réalité, ce pic ne se produit que dans moins de 50 % des cas (dans les autres cas, il existe un double voire un triple pic) et est très peu contributif. En pratique, la LH n’est pas un marqueur de réserve ovarienne ; elle pourrait être utile à J3, en association avec la FSH, car un ratio LH/FSH > 1 est un signe indirect de SOPK.
La progestérone est une hormone stéroïde dérivée du corps jaune dont l’objectif est de permettre la transformation de l’endomètre prolifératif en endomètre sécréteur ; mais elle est n’est pas présente en phase folliculaire et sa concentration sérique varie beaucoup d’une femme à l’autre en phase lutéale. D’où la difficulté de définir l’insuffisance lutéale.
Son dosage n’a aucun intérêt à J3 ; elle doit être dosée à J20 – J22 en moyenne (à moduler selon la durée du cycle), devant une spanioménorrhée ou des cycles courts. Son objectif est de vérifier l’existence d’une ovulation (si elle est supérieure à 5 ng/ml).
La prolactine n’est à doser qu’en présence de signes d’appel cliniques : spanio-, a-ménorrhée ou galactorrhée.
Le dosage de la TSH fait partie des recommandations de l’American Thyroid Association en 2017, chez toute femme consultant pour infertilité car l’hypothyroïdie est associée à un risque augmenté de fausses couches.
Une évaluation microbiologique vaginale avec score de Nugent et bactériologie standard est recommandée dans le bilan initial d’une femme infertile. En effet, une vaginose bactérienne est retrouvée chez environ 20 % des femmes infertiles et semble avoir des effets négatifs sur les taux de succès en FIV, avec un risque significativement augmenté de fausse couche précoce. Ainsi, il est actuellement recommandé de traiter toute vaginose bactérienne symptomatique chez les femmes infertiles ; chez une femme asymptomatique, il est également recommandé de traiter et de contrôler le résultat du traitement sur un nouveau prélèvement vaginal afin de documenter la guérison de la vaginose.
Une sérologie Chlamydia trachomatis pourrait être utile pour dépister une atteinte tubaire secondaire à une infection par cette bactérie. Toutefois, compte tenu de ses faibles performances, une sérologie C. trachomatis négative ne permet pas d’exclure une pathologie tubaire d’origine infectieuse. De plus, chez une femme infertile ayant des trompes perméables, une sérologie C. trachomatis positive ne peut pas être associée à une diminution des taux de grossesse spontanée ou en insémination artificielle (données insuffisantes dans la littérature).
Bibliographie sur ce paragraphe
- WHO. Infertility prevalence estimates. 1990-2021. Infertility Prevalence Estimates, 1990–2021 (who.int)
- Hamamah S, Berlioux S. Rapport sur les causes d’infertilité. Vers une stratégie nationale de lutte contre l’infertilité. Février 2022. (sante.gouv.fr)
- Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum.Thyroid. 2017 Mar;27(3):315-389. doi: 10.1089/thy.2016.0457
- Sonigo C, Robin G, Boitrelle F, et al. Prise en charge de première intention du couple infertile : mise à jour des RPC 2010 du CNGOF. Gynécologie Obstétrique Fertilité & Sénologie 2024, Available online 3 February 2024. ScienceDirect
Les analyses génétiques dans l’infertilité féminine
Les anomalies génétiques peuvent être portées par toutes les cellules somatiques avant division de méiose, il s’agit alors d’anomalies constitutionnelles ; ou bien elles peuvent survenir en cours de méiose et ne concerner que les cellules germinales (spermatozoïdes, ovules), il s’agit dans ce cas d’anomalies germinales.
Chez la femme, les anomalies génétiques à l’origine d’infertilité sont le plus souvent des anomalies du chromosome X : monosomies X ou syndrome de Turner (45,X) et formes associées au syndrome de Turner (mosaïque 45,X/46,XX ou 46,X isoXq), triple X à l’origine d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) et des translocations X/autosomes, également parfois associées à une infertilité ; elles sont recherchées en cytogénétique, par la réalisation d’un caryotype. Une analyse complémentaire de cytogénétique moléculaire (hybridation in situ ou FISH) permet de préciser les résultats du caryotype.
Au niveau moléculaire, de nombreux gènes ont été décrits à l’origine d’infertilité féminine, dont le gène du X Fragile (prémutations/mutations du gène FMR1) et d’autres gènes impliqués dans différentes voies moléculaires, dont l’analyse a bénéficié des méthodes récentes de séquençage de l’exome.
A noter, toute prescription d’analyse génétique doit être accompagnée de renseignements cliniques et d’une attestation de consultation avec recueil du consentement éclairé du patient.
Cytogénétique par FISH et caryotype à la recherche d’un syndrome de Turner
Le syndrome de Turner ou monosomie X est une maladie génétique rare, atteignant 1/2500 nouveau-nés de sexe féminin, lié à l’absence totale ou partielle d’un chromosome X. Il est en réalité, beaucoup plus fréquent à la conception, mais provoque des fausses-couches spontanées, souvent précoces (il serait à l’origine de 10 % de l’ensemble des fausses-couches spontanées). Près de 10 000 femmes en sont atteintes en France.
Le syndrome de Turner est dû à la perte totale ou partielle d’un chromosome X chez le fœtus de sexe féminin ; cette anomalie survient au hasard, elle ne concerne que les filles.
Dans environ 55 % des cas, la perte d’un chromosome X est totale : il s’agit d’une monosomie X (45,X). Dans 25 % des cas, subsistent deux chromosomes X, l’un normal, l’autre présent mais incomplet (délétion). Dans 20 % des cas, la perte du chromosome X ne se produit pas dans toutes les cellules de l’organisme, mais seulement dans quelques-unes ; il s’agit dans ces cas de mosaïques. Ces derniers seraient les plus fréquents mais ne sont pas toujours identifiés.
Le syndrome de Turner se manifeste par un retard statural et une insuffisance ovarienne, éventuellement associés à d’autres anomalies, très variables d’une personne à l’autre : anomalies touchant les yeux (strabisme, ptosis…), la bouche (micrognathie, palais ogival…), les oreilles (implantation basse, otites à répétition, surdité…), le cou (cheveux implantés bas, cou court…), le squelette (genu valgum, scoliose, cyphose…), le cœur, l’aorte et le système vasculaire (sténose aortique, prolapsus mitral, hypertension artérielle…).
Evoquer le diagnostic
De nombreux signes peuvent alerter, en anté-natal, chez le nouveau-né, l’enfant ou, plus tard chez l’adulte. Ainsi, une recherche de syndrome de Turner par analyse des chromosomes sexuels est indiquée dans les situations suivantes :
- en anté-natal : signes échographiques évocateurs : nuque épaisse, brachycéphalie, hydramnios/oligoamnios, retard de croissance intra-utérin modéré…)
- chez le nouveau-né de sexe féminin : une nuque épaisse, la présence d’un lymphoedème des mains et des pieds, un phénotype évocateur ;
- chez le nourrisson ou l’enfant de sexe féminin : un déficit ou un ralentissement statural,
- chez l’adolescente : un déficit statural, un retard pubertaire avec absence de développement mammaire après l’âge de 13 ans, aménorrhée primaire ou secondaire avec élévation (même modérée) de la FSH et/ou de la LH sériques ;
- chez l’adulte : petite taille, aménorrhée primaire ou secondaire avec élévation des gonadotrophines sériques, infertilité.
Confirmer le diagnostic
Le diagnostic de certitude repose sur une étude des chromosomes sexuels par caryotype effectué sur un prélèvement de sang (ou autre : liquide amniotique, villosités choriales…), sur au moins 20 cellules. Cette analyse peut être complétée par une technique FISH qui permet, sur 100 ou 200 cellules, de rechercher un éventuel mosaïcisme.
La monosomie X étant accidentelle, sa réapparition lors d’une autre grossesse est exceptionnelle, mais certaines délétions peuvent être transmissibles, nécessitant une consultation spécialisée avec un généticien.
Un diagnostic pré-natal peut être proposé devant des anomalies échographiques évocatrices. Il consiste en l’étude de l’ADN fœtal sur tissu placentaire prélevé par choriocentèse (généralement entre 10 et 12 SA) ou sur liquide amniotique (amniocentèse vers 16 SA). Cependant, aucune corrélation n’a pu être établie entre le type d’anomalie chromosomique et le niveau de gravité d’expression clinique du syndrome de Turner.
Bibliographie sur ce paragraphe
- Syndrome de Turner – Protocole national de diagnostic et de soins (has-sante.fr)
- Syndrome de Turner (orpha.net)
Biologie moléculaire à la recherche d’un syndrome du X fragile
Le syndrome de l’X fragile est une maladie génétique qui entraîne, le plus souvent, un déficit intellectuel, des troubles du comportement et des anomalies physiques. Sa prévalence est estimée à 1 garçon sur 5000 et 1 fille sur 9000. Son expression clinique est très variable d’une personne à l’autre et moins marquée chez la femme que chez l’homme.
Le syndrome de l’X fragile est la deuxième cause de déficience intellectuelle après la trisomie 21 et l’étiologie la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire en France.
Il résulte d’une mutation dynamique par amplification de triplet CGG dans la région régulatrice du gène FMR1 : dans la population générale, les individus présentent habituellement moins de 50 triplets CGG. Dans les familles touchées par ce syndrome, l’un des membres de la famille est porteur d’une pré-mutation, c’est-à-dire d’un nombre de triplets plus élevé, compris entre 55 et 200, qui augmente l’instabilité de cette structure et va avoir tendance à s’amplifier de génération en génération, quand elle est transmise par une femme. Si l’anomalie est portée par un homme, il la transmet à toutes ses filles (sans amplification) qui transmettront à leur tour, avec un risque de 50 % pour chacun de leurs enfants, une mutation qui peut rester à l’état de prémutation ou être amplifiée en mutation complète (plus de 200 triplets CGG).
La mutation complète provoque une méthylation du gène FMR1 dont l’expression est alors inhibée. Ceci conduit à l’absence de synthèse de la protéine FMRP (codée par FMR1) à l’origine des symptômes de l’X fragile.
Les garçons n’ayant qu’un seul chromosome X, si ce chromosome porte l’anomalie, le gène FMR1 restera silencieux et il n’y aura aucune production de protéine FMRP.
Les filles ayant deux chromosomes X, l’un est porteur de l’anomalie, mais l’autre, indemne. Dans chaque cellule, un seul des deux chromosomes X est utilisé, l’autre est inactivé. Cette inactivation se fait au hasard, au tout début du développement de l’embryon et de manière définitive. Ainsi, une fille est une mosaïque pour l’expression de la protéine FMRP : normale dans certaines cellules, affectée dans d’autres. Si un nombre suffisant de cellules ont une production normale de FMRP, les manifestations de la maladie seront modérées, voire absentes.
Il est à noter que les personnes porteuses de la prémutation n’ont pas le syndrome de l’X fragile, donc pas de déficience intellectuelle, mais 20 % des femmes ont une insuffisance ovarienne précoce (IOP) et les hommes ont un risque de développer un syndrome neurodégénératif appelé Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS), souvent après l’âge de 60 ans.
Evoquer le diagnostic
La maladie se manifeste généralement chez l’enfant, par un retard de développement, parfois au moment de l’acquisition de la marche, mais le plus souvent, lors de l’acquisition du langage.
Le déficit intellectuel peut devenir manifeste, mais reste très variable d’un individu à l’autre. Les principales manifestations sont des troubles du langage, des problèmes de compréhension et de mémoire, des troubles du comportement, des troubles de la vue, des otites et/ou des sinusites à répétition. Les symptômes qui apparaissent chez l’enfant persistent à l’adolescence et chez l’adulte. Les hommes atteints ne sont pas stériles.
Les filles ont généralement des symptômes moins prononcés que les garçons et près de la moitié d’entre elles n’ont aucune manifestation de la maladie.
Sur un plan physique, il existe quelques particularités : traits particuliers du visage (front large et haut, grandes oreilles, visage allongé), hyperlaxité des articulations, atteinte des valves mitrales, macro-orchidie chez les garçons après la puberté.
Confirmer le diagnostic
La confirmation du diagnostic repose sur une analyse de biologie moléculaire réalisée sur un prélèvement de sang (sur EDTA). Cette analyse est fondée sur l’étude de la séquence répétée (amplification de triplets CGG) située en amont du gène FMR1, le plus souvent par PCR.
Ce diagnostic doit être suivi d’une consultation de génétique auprès d’un généticien ou d’un conseiller en génétique.
Un diagnostic prénatal peut être proposé aux femmes porteuses d’une mutation complète ou d’une prémutation : il consiste en l’étude de l’ADN fœtal sur tissu placentaire prélevé par choriocentèse (généralement entre 10 et 12 SA) ou sur liquide amniotique (amniocentèse vers 16 SA).
Bibliographie sur ce paragraphe
- Haute Autorité de Santé – Syndrome de l’X Fragile (has-sante.fr)
- Syndrome de l’X fragile | Fiche santé HCL (chu-lyon.fr)
- Le syndrome de l’X fragile (orpha.net)
Séquençage de l’exome à la recherche d’une étiologie en cas d’insuffisance ovarienne prématurée
L’insuffisance ovarienne prématurée (ou primitive) (IOP) est l’une des principales causes d’infertilité chez la femme après l’endométriose et le syndrome des ovaires polykystiques. Elle atteint environ 3,5 % des femmes et se manifeste par une aménorrhée ou une spanioménorrhée de plus de 4 mois associée à une concentration sérique en FSH supérieure à 25 UI/L.
L’IOP est à l’origine d’infertilité, mais elle est également associée à une importante comorbidité attribuée notamment à la carence en stéroïdes et qui inclut l’ostéoporose, les maladies cardiovasculaires et neurologiques dégénératives. En dépit de bilans étiologiques étendus, environ 60-70 % des IOP restent sans cause identifiée. Or l’identification de l’altération causale est primordiale pour poser le diagnostic clinique, donner un pronostic, permettre une prise en charge personnalisée des patientes et couples dans leur parcours d’AMP et offrir un conseil génétique.
L’approche conventionnelle du séquençage étape par étape (gène par gène ou panel par panel laisse progressivement la place au séquençage d’exome en première intention, dans des indications précises, dont la recherche étiologique d’une IOP.
Les causes génétiques de l’IOP
A ce jour, plus de 80 gènes d’intérêt ont été identifiés dans l’IOP, impliqués dans des voies moléculaires agissant à plusieurs niveaux : au niveau de l’établissement de la réserve ovarienne pendant la vie fœtale (gènes impliqués dans la méiose et la réparation de l’ADN, dont les altérations éventuelles affectent la réserve ovarienne) ou gènes impliqués au niveau de la croissance, de la maturation et de l’atrésie folliculaire.
Toutefois, malgré l’avènement des études par séquençage à haut débit (NGS), le diagnostic génétique étiologique des IOP à l’heure actuelle n’inclut généralement que le caryotype et la recherche de prémutation FMR1 avec des rendements diagnostiques respectifs de l’ordre de 7-10 % et de 3-5 %. Le séquençage de l’exome permettrait d’améliorer significativement ces rendements.
Le séquençage d’exome
Le séquençage de l’exome est un outil efficace pour étudier les maladies d’origine génétique. En effet, les régions exoniques, représentant moins de 2 % du génome, peuvent contenir jusqu’à 85 % des variants pathogènes identifiés.
Cette analyse exhaustive permet donc l’étude de toutes les anomalies exoniques connues et validées impliquées dans l’IOP, mais également de variants plus rares voire l’identification de nouvelles anomalies. En outre, cette stratégie offre la possibilité d’une relecture des données à distance sans nécessité de séquencer de nouveau. L’évolution des connaissances (nouveaux gènes d’intérêt ou pathogénicité des variants) et la mise à jour des bases de données permettent une réinterprétation actualisée des données.
Le séquençage d’exome est réalisé à partir d’un prélèvement de sang sur EDTA.
Actuellement, un résultat d’exome positif est obtenu dans près de 30 % des cas des IOP et, plus largement, des infertilités féminines.
Outre l’établissement d’un diagnostic étiologique précis, permettant d’orienter la femme vers la prise en charge la plus adaptée, le séquençage d’exome permet de proposer un conseil génétique adapté pour les apparentés et de mettre en place une préservation précoce de la fertilité dans la famille.
