La maladie de Wilson est une maladie rare, mais curable, ce qui est inhabituel pour une maladie génétique. La biologie joue un rôle fondamental au diagnostic et pour le suivi. Elle permet également, grâce à l’étude familiale, de dépister les apparentés à un stade pré-symptomatique, afin d’instaurer un traitement qui préviendra toute manifestation de la maladie.
Maladie de Wilson : de quoi s’agit-il ?
Définition et épidémiologie
Décrite il y a 100 ans par Sir Wilson, la maladie de Wilson ou « dégénérescence hépato-lenticulaire » est rare : environ 1000 patients en sont atteints en France. Sa prévalence est estimée à 1,5 cas pour 100 000 habitants. Toutefois son portage hétérozygote est fréquent (1/31) évoquant une grande variabilité clinique, une pénétrance incomplète ou l’existence de gènes modificateurs.
La maladie de Wilson une maladie métabolique caractérisée par l’accumulation toxique de cuivre libre dans l’organisme, essentiellement hépatique, cérébrale et péri-cornéenne. Cette affection génétique, de transmission autosomique récessive, résulte de mutations sur le gène ATP7B, codant l’ATP7B, une enzyme (ATPase) assurant le transport du cuivre dans l’hépatocyte. Cette maladie monogénique peut être traitée de manière efficace si elle est diagnostiquée précocement.
Le cuivre : biopathologie
Le cuivre est un oligoélément essentiel. Son activité principale est enzymatique au sein de métalloenzymes, sa faculté de transition entre son état Cu1+ et Cu2+ lui conférant une activité pro-oxydante. Il est aussi le constituant de différentes enzymes à cuivre dont la céruléoplasmine, la cytochrome C oxydase ou des tyrosinases.
L’apport en cuivre est essentiellement alimentaire, estimé à 1 à 2 mg par jour en France, ce qui correspond aux apports journaliers recommandés. Les aliments riches en cuivre sont le chocolat noir, les fruits secs (noix, noisettes, amandes), les abats (en particulier le foie), les coquillages et les crustacés. Les apports par l’eau de boisson sont très variables, car ils dépendent de la nature des canalisations d’adduction d’eau et de la robinetterie. Le taux d’absorption digestive est d’environ 50 % chez l’adulte, 77 % chez l’enfant. Celle-ci se fait au niveau de l’intestin et varie en fonction des apports en cuivre.
Au niveau de l’entérocyte, le cuivre est pris en charge par une enzyme, l’ATP7A et libéré dans la circulation sanguine, puis il est transporté jusqu’au foie, et distribué dans certains tissus ou éliminé dans la bile.
Dans la circulation, différentes protéines lient le cuivre, principalement la céruléoplasmine. Le cuivre non lié à la céruléoplasmine comprend le cuivre lié à l’albumine (appelé cuivre échangeable), ainsi que le cuivre lié à des acides aminés et le cuivre libre (Cu2+).
L’ATP7A et 7B sont des protéines transporteuses du cuivre exprimées dans de nombreux tissus. L’ATP7A assure essentiellement le passage du cuivre entérocytaire vers la circulation (elle est ubiquitaire) ; l’ATP7B incorpore le cuivre à la céruléoplasmine dans le foie et libère le cuivre excédentaire dans la bile.
De très nombreuses mutations ont été identifiées sur les gènes codant ces molécules, dont une mutation de l’ATP7A conduisant à un défaut d’apport du cuivre dans l’organisme, à l’origine de la maladie de Menkès, et des mutations sur l’ATP7B, entraînant un défaut de transport et d’élimination du cuivre dans la bile, à l’origine de la maladie de Wilson. La maladie de Wilson est donc une maladie de surcharge en cuivre tissulaire, avec un cuivre circulant bas.
Cette surcharge concerne en premier lieu le foie et peut perdurer plusieurs années avant l’apparition des premiers signes cliniques. Secondairement, la libération de cuivre libre dans la circulation est responsable des manifestations extra-hépatiques (essentiellement neurologiques).
Du diagnostic au traitement
Quand évoquer une maladie de Wilson ? A quel âge ? Sur quels symptômes ?
Exceptionnelle avant l’âge de 3 ans, la maladie de Wilson est révélée dans 45 % des cas, par des symptômes hépatiques qui peuvent être très variables, d’une hépatopathie asymptomatique découverte sur un bilan biologique ou radiologique de routine, à une cirrhose, voire une hépatite fulminante. L’âge moyen au diagnostic des formes hépatiques est de 12 ans.
Dans 35 % des cas la maladie est révélée par des symptômes neurologiques et dans 10 % des cas par une atteinte psychiatrique ; les manifestations neurologiques peuvent être des mouvements anormaux, une modification de l’écriture, une dystonie, une dysarthrie, une dépression, une irritabilité. Ces formes se révèlent en moyenne vers l’âge de 20 ans.
Toutefois, des formes hépatiques ou neurologiques peuvent survenir plus tardivement, après l’âge de 40 ans, dans 8 % des cas en France.
Au cours de l’évolution de la maladie dans sa forme neurologique, sont observés isolément ou en association une dystonie généralisée ou focale (dont le « faciès sardonique ») et des mouvements anormaux, une ataxie cérébelleuse avec tremblements « en battements d’aile », un syndrome parkinsonien bilatéral et symétrique.
Le délai moyen de diagnostic est d’1 an sur des symptômes hépatiques et de 2 ans sur des symptômes neurologiques, ce qui est un véritable problème car tout retard diagnostique expose le patient à des atteintes irréversibles.
D’autres modes de révélation sont possibles :
- l’apparition d’un anneau de Kayser Fleischer (dépôt de cuivre autour de la cornée), très évocateur de la maladie, peut être dépisté par un ophtalmologiste. Mais si cet anneau est présent dans 95 % des formes neurologiques, il n’est retrouvé que dans 52 % des formes hépatiques tout âge confondu, et seulement dans 31 % des formes hépatiques de l’enfant. De plus, il n’en est pas spécifique : il est également observé chez des patients ayant une hépatopathie chronique cholestatique et chez les enfants ayant une cholestase néonatale.
- le mode de révélation peut aussi être hématologique (anémie hémolytique Coombs négatif ou thrombopénie isolée), rénal (lithiase, tubulopathie), ostéo-articulaire (douleurs ostéo-musculaires, ostéomalacie, ostéoporose, arthropathie), cardiaque (cardiomyopathie, troubles du rythme) ou chez la femme, une aménorrhée ou des fausses couches répétées.
Poser le diagnostic de maladie de Wilson : le bilan cuprique
Le diagnostic de maladie de Wilson repose sur un faisceau d’arguments : cliniques dont l’anneau de Kayser-Fleischer (examen à la lampe à fente), biologiques montrant des anomalies du bilan cuprique (diminution de la céruloplasminémie et de la cuprémie, augmentation du cuivre urinaire sur 24 h, augmentation du ratio cuivre échangeable/cuprémie totale ou REC) et la présence de mutation(s) dans le gène ATP7B, ainsi que des anomalies à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et des anomalies à la biopsie hépatique avec augmentation du cuivre intrahépatocytaire.
Le bilan biologique cuprique doit associer la cuprémie totale, la céruléoplasminémie (qui évolue dans le sang dans le même sens que le cuivre), le cuivre urinaire sur urines de 24 h et le dosage du cuivre échangeable sérique avec calcul du REC (rapport du cuivre échangeable sur le cuivre total) (Tableau 1).
Mais la triade classique : hypocéruloplasminémie, hypocuprémie, et hypercuprurie ne suffit pas au diagnostic de la maladie car elle est incomplète ou absente chez 3 % des patients ayant une maladie de Wilson et présente chez 15 % des patients sains hétérozygotes. Une confirmation génétique est donc indispensable.
Dans certains cas, le dosage pondéral du cuivre intra-hépatique peut être nécessaire.
Tableau 1 : Valeurs du bilan cuprique à prendre en considération pour le diagnostic de maladie de Wilson
Unités | Valeurs de référence | Suspicion de maladie de Wilson | Maladie de Wilson | |
Cuivre sérique total | μmol/L | 14 – 21 | 11 – 13 | < 10 |
| μg/L | 890 – 1335 | 700 – 830 | < 635 |
Cuprurie de 24 h | μmol/24 h | < 0,6 | > 0,6 | > 1,6 |
| μg/24 h | < 40 | > 40 | > 100 |
Cuivre échangeable | μmol/L | 0,62 – 1,15 | > 1,53 | > 2,08 (dans les formes extra-hépatiques) |
| μg/L | 39 – 73 | > 97 | > 132 (dans les formes extra-hépatiques) |
REC (% du cuivre total) | % | 3,0 – 8,1 | > 15 si maladie asymptomatique > 18,5 si maladie symptomatique |
Céruléoplasmine
Dans la maladie de Wilson, la céruléoplasmine est basse ou effondrée (< 0,14 g/L) (N : 0,2 à 0,4 g/L) chez 93 % des patients. De fait, une céruléoplasminémie normale ne permet pas d’éliminer le diagnostic.
En effet, la céruloplasminémie augmente chez la femme enceinte ou sous traitement œstrogénique ainsi qu’en cas d’inflammation, d’infection, de polyarthrite rhumatoïde ou de cancer. Elle peut être abaissée chez le sujet hétérozygote sans qu’il ne développe la maladie, ainsi qu’en cas d’hépatite virale aiguë ou d’hépatite iatrogène, de malabsorption, de malnutrition, de cachexie, de syndrome néphrotique, de carence acquise en cuivre, de maladie de Menkès et d’acéruléoplasminémie.
Cuivre sérique total
L’interprétation du cuivre sanguin est délicate car sa diminution peut à la fois refléter une carence en cuivre héréditaire (maladie de Menkès) ou acquise, et une surcharge en cuivre (maladie de Wilson).
Chez les patients atteints de maladie de Wilson, la cuprémie totale (cuivre lié + cuivre libre) est basse (< 10 mmol/l ou < 635 mg/L ; N de 14 à 21 mmol/l ou 890 à 1335 mg/L), en relation avec la diminution de la céruléoplasmine, mais non effondrée en raison de l’augmentation de la fraction non liée à la céruléoplasmine (cuivre « libre »). Les faux positifs ou faux négatifs sont les mêmes que pour la céruléoplasminémie.
Cuivre urinaire des 24 heures
Les conditions de recueil des urines doivent être strictement respectées, dans des flacons en verre ou plastique lavés à l’acide, pour éviter toute contamination par du cuivre.
La cuprurie est très augmentée dans tous les cas de formes neurologiques de maladie de Wilson > 1,6 μmol/24 h (> 100 μg/24 h) et reflète l’importance de la surcharge cuprique.
Mais elle peut être normale dans les formes pré-symptomatiques, notamment chez l’enfant, et dans certaines formes hépatiques. Un test de provocation à la D-pénicillamine ((Trolovol®) est alors utile, mais n’est validé que chez l’enfant.
A noter, la cuprurie peut être élevée en cas d’hépatite auto-immune, d’hépatite chronique active, de cholestase, d’insuffisance hépatique aiguë et chez les sujets hétérozygotes sains pour la maladie de Wilson (valeurs intermédiaires, de 0,6 à 1,6 μmol/24 h).
Le cuivre échangeable sérique et le ratio cuivre échangeable/cuivre total ou REC (relative exchangeable copper)
Le cuivre échangeable correspond à la fraction du cuivre non liée à la céruléoplasmine. Il est stable 24 h à température ambiante et jusqu’à 14 jours, congelé à – 20 °C. L’intérêt de ce paramètre est qu’il est peu perturbé par la D-pénicillamine (Trolovol®) et surtout qu’il permet de calculer le REC (relative exchangeable copper) = cuivre échangeable / cuivre total, dont la sensibilité diagnostique pour la maladie de Wilson est excellente, proche de 100 %, lorsque sa valeur est supérieure à 18,5 % (dans les maladies de Wilson symptomatiques). Il est notamment très utile pour distinguer une forme hépatique de la maladie de Wilson d’autres étiologies hépatiques (stéatohépatite non alcoolique ou Nash, hépatite auto-immune ou infectieuse, chez l’enfant ou l’adulte).
Ainsi le REC est-il un élément essentiel au diagnostic (toujours anormal), notamment pour celui des apparentés hétérozygotes chez qui le cuivre total est non informatif, le cuivre urinaire parfois élevé et la céruléoplasmine légèrement abaissée.
En outre, il est significativement plus élevé avant traitement, dans les formes avec atteinte extra-hépatique (œil, cerveau), orientant vers la recherche d’une atteinte neurologique si la valeur du cuivre échangeable est supérieure à 2,08 μmol/L (> 132 μg/L) chez un patient ayant une forme hépatique de maladie de Wilson.
Enfin, le cuivre échangeable a un intérêt lors du suivi du patient, en association avec la cuprurie.
La biologie moléculaire permet-elle toujours de confirmer le diagnostic ?
Certes, la maladie est monogénique, due à une anomalie sur le gène codant l’ATP7B, mais plus de 900 mutations sont décrites. La recherche de ces mutations est réalisée par séquençage Sanger ou par séquençage haut débit (Next generation sequencing ou NGS) technique plus exhaustive et plus pratiquée aujourd’hui. De fait, le séquençage du gène ATP7B fait partie des nombreux panels de gènes disponibles, explorant les affections hépatiques et/ou neurologiques. Actuellement, le NGS permet de confirmer le diagnostic dans 98 % des cas (deux mutations pathogènes).
En l’absence de mariages consanguins, la plupart des patients sont hétérozygotes composites avec une mutation différente sur chaque allèle, mais, certains patients sont porteurs de trois mutations différentes. En cas de forte suspicion de maladie de Wilson, lorsqu’une seule mutation a été retrouvée (voire aucune), une technique complémentaire de recherche de perte de copies (MLPA Multiplex-Ligation-dependant Probe Amplification ou équivalente) est mise en œuvre, et si le diagnostic génétique classique par NGS ne permet pas de confirmer la maladie, un séquençage complet du génome peut être proposé, après discussion en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) nationale.
Il n’y a pas actuellement de corrélations génotypes-phénotypes bien établies.
Autres examens au diagnostic
Une exploration hépatique est requise, comportant les dosages des ASAT et ALAT (pour évaluer la cytolyse), des Gamma GT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et conjuguée (pour estimer la cholestase), du facteur V, de l’INR et du taux de prothrombine (pour évaluer l’insuffisance hépatocellulaire). Toutefois, un bilan hépatique normal n’élimine pas une atteinte hépatique qui peut être une stéatose ou une fibrose évoluant à bas bruit, d’où l’intérêt d’un Fibroscan® systématique.
Un hémogramme est utile pour rechercher une cytopénie : anémie (en particulier hémolytique), leucopénie et thrombopénie (par hypersplénisme). Une numération des réticulocytes et des dosages d’haptoglobine sérique, LDH et bilirubine libre seront associés, à la recherche d’une hémolyse.
Des examens d’imagerie hépatique et cérébrale sont également nécessaires.
Dépistage familial
Il concerne en premier lieu les frères et sœurs (25 % de risque d’être atteint), ainsi que les parents, oncles/tantes et cousins/cousines du cas index. Ses enfants pourront être dépistés après l’âge de 3 ans. Le conjoint n’est pas concerné, sauf en cas d’union consanguine.
Le dépistage familial est à réaliser dans le Centre de référence/compétences où est suivi le cas index et comporte un examen clinique, un bilan cuprique complet, un dosage des transaminases et la recherche des mutations familiales du gène ATP7B par séquençage Sanger des exons concernés.
Les apparentés ayant une forme présymptomatique et dont le bilan cuprique est perturbé seront traités par zinc ; chez ceux ayant une forme présymptomatique génétique pure (présence de deux mutations pathogènes sur le gène ATP7B et bilan cuprique normal), l’attitude n’est pas consensuelle. Il est généralement proposé à ces patients une surveillance clinico-biologique semestrielle, afin de pouvoir débuter un traitement au moment adéquat.
Traitement de la maladie de Wilson
Le traitement repose en premier lieu sur un régime réduisant la prise d’aliments riches en cuivre (crustacés, foie, chocolat…) et sur la D-pénicillamine (Trolovol®), chélateur du cuivre permettant son élimination dans les urines. L’efficacité du régime pauvre en cuivre n’a toutefois pas été démontrée chez les patients sous traitement chélateur. Il reste néanmoins recommandé pendant les premières années de traitement.
Sous D-pénicillamine, la cuprurie est très élevée et le cuivre échangeable doit se normaliser. La cytolyse hépatique doit également régresser, en 6 à 12 mois.
En 2e intention, lorsque la D-pénicillamine est contre-indiquée, mal supportée, ou que le patient est en échec de traitement, est proposée la triéthylènetétramine ou trientine (Cufence® et Cuprior®). Son efficacité est appréciée par l’augmentation de la cuprurie des 24 h (moindre toutefois que sous D-pénicillamine) et la normalisation du cuivre échangeable (et des transaminases).
Le 3e traitement est le zinc, qui diminue l’absorption du cuivre. Il n’est pas recommandé en première intention dans les formes symptomatiques, mais peut être prescrit dans les formes pré- ou a-symptomatiques.
In fine, la transplantation hépatique est le seul traitement des formes hépatiques fulminantes ou des cirrhoses décompensées résistantes au traitement médical. Elle est également tentée dans des formes neurologiques sévères ou aiguës, échappant au traitement médical.
Parfois, les patients s’aggravent à l’initiation du traitement (dans 13,8 % des cas sous D-pénicillamine, 8 % sous triéthylène tétramine, 4,3 % sous zinc). La D-pénicillamine doit être arrêtée dans 30 % des cas, car mal tolérée.
L’amélioration sous traitement est lente, débutant après 3 à 6 mois et se prolongeant des années.
Les grandes règles du traitement sont de ne jamais l’interrompre, même pendant la grossesse. Tout arrêt conduit à une aggravation de la maladie, parfois vers une forme fulminante, ne répondant pas toujours à la reprise du traitement ; mais la compliance est souvent difficile à maintenir au long cours.
Suivi des patients
Les patients devront être suivis régulièrement pour évaluer l’impact de la maladie sur le foie et les autres organes, et pour apprécier l’efficacité et la tolérance du traitement (fonction du traitement choisi).
Ce suivi repose sur l’évolution clinique, l’observance du traitement, la surveillance de ses effets secondaires et d’éventuelles complications tardives (en cas de cirrhose : hépatocarcinome). A minima, il comporte une consultation spécialisée tous les 6 mois, un bilan biologique (hépatique, NFS, TP) et cuprique et une échographie doppler hépatique, à une fréquence déterminée par le suivi clinique.
Le bilan cuprique de suivi associe le dosage du cuivre échangeable sérique (pour dépister précocement des interruptions de traitement) et de la cuprurie des 24 h (élevée sous chélateurs, basse sous zinc).
La maladie de Wilson est une maladie complexe caractérisée par une grande hétérogénéité phénotypique et génotypique. De nombreuses questions restent posées concernant notamment l’aggravation initiale de certains patients sous traitement, quel traitement donner et à quel moment de l’évolution de la maladie et jusqu’où dépléter en cuivre.
