Améliorer le dépistage pour une meilleure prise en charge des patients
L’alpha1-antitrypsine, protéine synthétisée par le foie, a été découverte en 1955 par Jacobsson et dès 1963, ont été décrits les premiers cas de déficits, par Laurell et Eriksson.
Le déficit en alpha1-antitrypsine est une maladie génétique plutôt fréquente, atteignant 1/1 500 à 1/5 000 personnes en Europe, majoritairement d’origine caucasienne. Elle se manifeste par une diminution importante de la concentration sérique d’alpha1-antitrypsine, un emphysème pulmonaire, une hépatopathie cirrhogène et, beaucoup plus rarement, par une panniculite. Largement sous-diagnostiquée, cette maladie bénéficierait grandement d’un élargissement du dépistage car, plus son diagnostic est posé tôt, meilleur est son pronostic ; des mesures hygiénodiététiques, notamment l’arrêt du tabac, instaurées précocement, ont un impact important sur la prévention des complications et un traitement est disponible pour les formes sévères.
Qu’est ce que le déficit en alpha-1 antitrypsine ?
L’alpha1-antitrypsine : rôle et caractérisation du déficit
L’alpha1-antitrypsine (AAT) est une glycoprotéine de 394 AA, codée par le gène SERPINA1, dont il existe plus de 300 variants répertoriés. La protéine est polymorphe, présentant de nombreuses isoglycoformes. Sa concentration plasmatique normale est comprise entre 0,9 et 2 g/L et elle est principalement synthétisée par le foie. C’est une protéine de la phase aiguë de l’inflammation et son premier rôle chez l’homme, est d’inhiber les protéases, en particulier l’élastase produite par les polynucléaires neutrophiles, principalement au niveau pulmonaire.
La conformation de la protéine, conditionnant sa fonction, et la quantité d’alpha1-antitrypsine circulante sont déterminées par l’expression codominante d’allèles d’origine parentale. De nombreux variants ont été décrits pour le phénotype « Protease Inhibitor » ou PI. Le phénotype PI « normal » (protéine fonctionnelle, taux normal d’AAT) est PI*MM.
Le déficit en alpha1-antitrypsine est une affection génétique de transmission autosomique récessive, maladie conformationnelle associée à des variants pathogènes du gène SERPINA1 (Serine protease inhibitor 1), sur le chromosome 14, codant l’AAT. Les deux variants pathogènes les plus fréquents sont :
- le variant Z (PI*ZZ) ; fréquence dans le monde 1 %, le plus pathogène, caractérisé par une substitution p.Glu366Lys. Il représente 95 % des déficits sévères, avec un gradient de fréquence décroissant Nord-Sud ;
- le variant S (PI*SZ) ; fréquence dans le monde 2-3 %, caractérisé par une substitution p.Glu264Val, sans impact clinique s’il n’est pas associé au variant Z.
Mais de nombreux autres variants du gène SERPINA1 ont été décrits, certains comme MMalton ont des effets similaires à ceux du variant Z ; d’autres comme S, sont sans conséquence.
La physiopathologie de l’atteinte pulmonaire est liée à la diminution de la protection anti-élastasique au niveau pulmonaire ; l’atteinte hépatique est secondaire à la polymérisation des molécules d’AAT anormales et leur accumulation dans les hépatocytes.
Epidémiologie du déficit en alpha-1 antitrypsine
Bien qu’il soit considéré comme une maladie rare, le déficit en alpha1-antitrypsine fait actuellement partie des maladies génétiques les plus fréquentes en Europe, avec une prévalence comprise entre une personne sur 1500 à une personne sur 5000.
En France, environ 10 000 personnes souffrent de la forme sévère de la maladie.
S’il est considéré comme rare, c’est qu’il est non reconnu et largement sous-diagnostiqué. On estime qu’en moyenne 7 ans et demi s’écoulent entre l’apparition des premiers symptômes et l’établissement du diagnostic.
Or, un diagnostic posé tôt permet de modifier le mode de vie des personnes atteintes, pour réduire le risque de complications respiratoires, en particulier d’arrêter le tabac, facteur de risque principal de développement de ces complications, et de suivre les patients, ce qui améliore leur pronostic. En effet, la sévérité de l’atteinte pulmonaire, la mortalité et la survie sans transplantation sont corrélées avec un retard au diagnostic ; mais trop peu de dépistage sont réalisés.
Quels sont les signes cliniques du déficit en alpha-1 antitrypsine ?
Le déficit en AAT se manifeste principalement par un emphysème pulmonaire, une hépatopathie cirrhogène et, beaucoup plus rarement, par une panniculite.
L’atteinte pulmonaire
Elle se caractérise par un emphysème pulmonaire, uniquement chez l’adulte, mais qui peut survenir tôt, parfois avant 40 ans, avec ou sans trouble ventilatoire obstructif. Des anomalies caractéristiques d’emphysème sont retrouvées en tomodensitométrie. La maladie se présente généralement comme une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), parfois sous la forme d’un asthme ou d’une dilatation des bronches, avec difficultés respiratoires, respiration sifflante, toux chronique.
Le tabagisme en est le principal facteur de risque, car la fumée de cigarette augmente l’activité protéasique. D’où l’importance de dépister la maladie chez ces patients, car l’arrêt du tabac est efficace pour prévenir ou retarder la survenue d’une insuffisance respiratoire.
L’atteinte hépatique
Les modifications structurales de certains variants de l’AAT conduisent à leur polymérisation et leur accumulation dans les hépatocytes, à l’origine des manifestations hépatiques. La maladie est parfois observée chez l’enfant dans les premiers mois de vie, sous la forme d’une cholestase néonatale, pouvant évoluer vers une cirrhose, ou disparaître spontanément après la première année. Chez l’adulte, elle se manifeste par une stéatose hépatique avec développement d’une fibrose, risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. L’alcool et l’obésité en sont les co-facteurs de risque principaux.
De la même façon, le dépistage de la maladie chez ces patients permet la mise en œuvre de mesures hygiéno-diététiques nécessaires, simples et efficaces, et un suivi régulier.
A noter, les symptômes cliniques se développent chez les patients homozygotes ZZ. Les hétérozygotes MZ ou SZ présentent une diminution modérée de l’AAT (concentration sérique comprise entre 0,5 et 1,1 g/L), un risque accru d’emphysème uniquement en cas de tabagisme associé et un risque élevé d’hépatopathie cirrhogène, uniquement en cas d’alcoolisme ou d’obésité.
Comment faire le diagnostic du déficit en alpha-1 antitrypsine ?
Le dépistage de la maladie repose sur un dosage sérique de l’AAT, en dehors d’un syndrome inflammatoire. Il n’y a pas actuellement de consensus scientifique sur la stratégie à adopter, mais un avis d’experts de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF) propose, si l’AAT est inférieure à 1,1 g/L, de déterminer les variants du gène SERPINA1 par phénotypage ou génotypage (ciblé). En cas de discordance entre le dosage de l’AAT et le phénotypage ou le génotypage et/ou en cas de forte suspicion clinique, un séquençage du gène sera proposé.
Dosage biochimique
Le dosage biochimique de l’AAT s’effectue par immunonéphélémétrie ou immunoturbidimétrie, sur sérum ou plasma (tube hépariné ou EDTA). La standardisation des dosages avec un étalon de référence permet une homogénéité des résultats entre les laboratoires. Son principal avantage est qu’il est simple et peu onéreux.
Toutefois, l’AAT peut être augmentée en cas de syndrome inflammatoire (d’où la recommandation de la doser à distance), ainsi que chez la femme enceinte ou prenant des contraceptifs oraux. A l’inverse, elle diminue en cas d’insuffisance hépatocellulaire, de syndrome néphrotique, de pertes digestives (entéropathie exsudative, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ou MICI) et bien sûr de déficit congénital.
Phénotypage
Le phénotypage s’effectue par isoélectrofocalisation et permet la caractérisation des isoformes de l’AAT selon leur profil de migration sur gel d’électrophorèse (M, S, Z, etc.). Sont ainsi identifiés les variants les plus fréquents PI*M, PI*S ou PI*Z, mais certains variants tels que les variants Null (absence de protéine) ou M déficitaires qui n’entraînent pas d’altération du point isoélectrique de l’AAT (ex : MMalton) ne sont pas identifiés et nécessitent le recours au génotypage.
Génotypage
Le diagnostic génétique repose sur un génotypage ciblé (détection ciblée de variants spécifiques), sur sang total EDTA. Il nécessite l’extraction de l’ADN leucocytaire et peut s’effectuer par PCR allèle-spécifique en première intention (sondes M, S, Z). Cette technique ne permet toutefois d’identifier que les allèles spécifiquement recherchés, sous forme homo ou hétérozygote ; il existe donc un risque de faux négatif.
En 2e intention, un séquençage du gène SERPINA1 est effectué par technique Sanger ou Next Generation Sequencing (NGS) : la séquence est comparée à la séquence de référence (variant M) pour caractériser le variant d’intérêt, permettant notamment la recherche et l’identification de variants rares.
Quel est le traitement du déficit en alpha-1 antitrypsine ?
Le traitement repose en premier lieu sur des mesures thérapeutiques non spécifiques au premier rang desquelles l’arrêt du tabac. Les autres mesures préconisées, chez les homozygotes ZZ et les hétérozygotes porteurs d’une seule copie du variant Z, sont de modérer leur consommation d’alcool et d’éviter ou limiter un éventuel surpoids.
Le traitement et le suivi sont par ailleurs similaires à ceux des patients atteints de BPCO ou de cirrhose « classique ».
Tous les patients, qu’ils soient homozygotes ou hétérozygotes, doivent être adressés à un pneumologue ou un hépatologue. Leur parentèle doit être informée du risque génétique familial et un dépistage de la maladie est conseillée autour du cas index (parents, enfants, petits-enfants, fratrie).
Un traitement spécifique est désormais disponible pour les patients ayant une forme sévère de la maladie : il s’agit d’alpha-1 antitrypsine humaine administrée par voie intraveineuse. Trois spécialités sont disponibles : Alfalastin®, Prolastin®, Respreeza® et sont indiquées chez les malades de moins de 70 ans, ne fumant pas ou plus, présentant un déficit en AAT, un emphysème et un trouble ventilatoire obstructif (VEMS entre 35 et 70 % de la valeur théorique), après validation en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire.
Enfin, en dernier recours, une transplantation pulmonaire ou hépatique peut s’avérer nécessaire.
De nouvelles thérapeutiques sont actuellement développées et apparaissent prometteuses, notamment le fazirsiran, un ARN interférant qui réduit la production d’AAT dans les cellules hépatiques (en étude de phase 3), des molécules bloquant la polymérisation du variant Z, une activation de l’autophagie dans les hépatocytes par la carbamazépine (en étude de phase 2), une greffe hépatique de cellules souches saines ou modifiées génétiquement ou encore une édition du génome par CRIPR/Cas9.
Comment améliorer le dépistage du déficit en alpha-1 antitrypsine ?
Les premières recommandations de l’American Thoracic Society (ATS) datent de 1989 et préconisaient de rechercher la maladie uniquement en cas de forte suspicion clinique.
En 2003, des recommandations beaucoup plus exhaustives ont été émises par l’ATS/ERS (European Respiratory Society), préconisant le dépistage du déficit en AAT dans les situations suivantes :
- Disparition des alpha-1 globulines à l’électrophorèse des protéines sériques
- Emphysème précoce
- BPCO précoce
- Asthme cortico-résistant
- Bronchectasies inexpliquées
- Hépatopathies inexpliquées
- Panniculites et vascularites inexpliquées
- Symptômes respiratoires sur plusieurs générations
- Dépistage familial autour d’un cas.
En 2022, la Société de pneumologie de langue française (SPLF) a repris toutes les indications de l’ATS en les élargissant et en insistant sur tous les patients ayant un emphysème et tous ceux ayant une BPCO.
Pour les biologistes, il faut souligner qu’il est recommandé depuis 2003, de réaliser systématiquement un dosage pondéral de l’AAT en cas de diminution des alpha-1-globulines à l’électrophorèse des protéines sériques.
