L’insuffisance ovarienne prématurée (ou primitive) (IOP) est l’une des principales causes d’infertilité chez la femme après l’endométriose et le syndrome des ovaires polykystiques. Elle atteint environ 3,5 % des femmes et se manifeste par une aménorrhée ou une spanioménorrhée de plus de 4 mois associée à une concentration sérique en FSH supérieure à 25 UI/L.
L’IOP est à l’origine d’infertilité, mais elle est également associée à une importante comorbidité attribuée notamment à la carence en stéroïdes et qui inclut l’ostéoporose, les maladies cardiovasculaires et neurologiques dégénératives. En dépit de bilans étiologiques étendus, environ 60-70 % des IOP restent sans cause identifiée. Or l’identification de l’altération causale est primordiale pour poser le diagnostic clinique, donner un pronostic, permettre une prise en charge personnalisée des patientes et couples dans leur parcours d’AMP et offrir un conseil génétique.
L’approche conventionnelle du séquençage étape par étape (gène par gène ou panel par panel) laisse progressivement la place au séquençage d’exome en première intention, dans des indications précises, dont la recherche étiologique d’une IOP.
Les causes génétiques de l'IOP
A ce jour, plus de 80 gènes d’intérêt ont été identifiés dans l’IOP, impliqués dans des voies moléculaires agissant à plusieurs niveaux : au niveau de l’établissement de la réserve ovarienne pendant la vie fœtale (gènes impliqués dans la méiose et la réparation de l’ADN, dont les altérations éventuelles affectent la réserve ovarienne) ou gènes impliqués au niveau de la croissance, de la maturation et de l’atrésie folliculaire.
Toutefois, malgré l’avènement des études par séquençage à haut débit (NGS), le diagnostic génétique étiologique des IOP à l’heure actuelle n’inclut généralement que le caryotype et la recherche de prémutation FMR1 avec des rendements diagnostiques respectifs de l’ordre de 7-10 % et de 3-5 %. Le séquençage de l’exome permettrait d’améliorer significativement ces rendements.
Le séquençage d'exome
Le séquençage de l’exome est un outil efficace pour étudier les maladies d’origine génétique. En effet, les régions exoniques, représentant moins de 2 % du génome, peuvent contenir jusqu’à 85 % des variants pathogènes identifiés.
Cette analyse exhaustive permet donc l’étude de toutes les anomalies exoniques connues et validées impliquées dans l’IOP, mais également de variants plus rares voire l’identification de nouvelles anomalies. En outre, cette stratégie offre la possibilité d’une relecture des données à distance sans nécessité de séquencer de nouveau. L’évolution des connaissances (nouveaux gènes d’intérêt ou pathogénicité des variants) et la mise à jour des bases de données permettent une réinterprétation actualisée des données.
Le séquençage d’exome est réalisé à partir d’un prélèvement de sang sur EDTA.
Actuellement, un résultat d’exome positif est obtenu dans près de 30 % des cas des IOP et, plus largement, des infertilités féminines.
Outre l’établissement d’un diagnostic étiologique précis, permettant d’orienter la femme vers la prise en charge la plus adaptée, le séquençage d’exome permet de proposer un conseil génétique adapté pour les apparentés et de mettre en place une préservation précoce de la fertilité dans la famille.
Bibliographie sur ce thème
- Li M, Zhu Y, Wei J, Chen L, Chen S, Lai D. The global prevalence of premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis. Climacteric. 2023 Apr;26(2):95-102.
- Huhtaniemi I, Hovatta O, La Marca A, Livera G, Monniaux D, Persani L, Heddar A, Jarzabek K, Laisk-Podar T, Salumets A, Tapanainen JS, Veitia RA, Visser JA, Wieacker P, Wolczynski S, Misrahi M. Advances in the Molecular Pathophysiology, Genetics, and Treatment of Primary Ovarian Insufficiency. Trends Endocrinol Metab. 2018 Jun;29(6):400-419. doi: 10.1016/j.tem.2018.03.010. Epub 2018 Apr 26. PMID: 29706485.
