Le syndrome de l’X fragile est une maladie génétique qui entraîne, le plus souvent, un déficit intellectuel, des troubles du comportement et des anomalies physiques. Sa prévalence est estimée à 1 garçon sur 5000 et 1 fille sur 9000. Son expression clinique est très variable d’une personne à l’autre et moins marquée chez la femme que chez l’homme.
Le syndrome de l’X fragile est la deuxième cause de déficience intellectuelle après la trisomie 21 et l’étiologie la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire en France.
Il résulte d’une mutation dynamique par amplification de triplet CGG dans la région régulatrice du gène FMR1 : dans la population générale, les individus présentent habituellement moins de 50 triplets CGG.
Dans les familles touchées par ce syndrome, l’un des membres de la famille est porteur d’une pré-mutation, c’est-à-dire d’un nombre de triplets plus élevé, compris entre 55 et 200, qui augmente l’instabilité de cette structure et va avoir tendance à s’amplifier de génération en génération, quand elle est transmise par une femme. Si l’anomalie est portée par un homme, il la transmet à toutes ses filles (sans amplification) qui transmettront à leur tour, avec un risque de 50 % pour chacun de leurs enfants, une mutation qui peut rester à l’état de prémutation ou être amplifiée en mutation complète (plus de 200 triplets CGG).
La mutation complète provoque une méthylation du gène FMR1 dont l’expression est alors inhibée. Ceci conduit à l’absence de synthèse de la protéine FMRP (codée par FMR1) à l’origine des symptômes de l’X fragile.
Les garçons n’ayant qu’un seul chromosome X, si ce chromosome porte l’anomalie, le gène FMR1 restera silencieux et il n’y aura aucune production de protéine FMRP.
Les filles ayant deux chromosomes X, l’un est porteur de l’anomalie, mais l’autre, indemne. Dans chaque cellule, un seul des deux chromosomes X est utilisé, l’autre est inactivé. Cette inactivation se fait au hasard, au tout début du développement de l’embryon et de manière définitive. Ainsi, une fille est une mosaïque pour l’expression de la protéine FMRP : normale dans certaines cellules, affectée dans d’autres. Si un nombre suffisant de cellules ont une production normale de FMRP, les manifestations de la maladie seront modérées, voire absentes.
Il est à noter que les personnes porteuses de la prémutation n’ont pas le syndrome de l’X fragile, donc pas de déficience intellectuelle, mais 20 % des femmes ont une insuffisance ovarienne précoce (IOP) et les hommes ont un risque de développer un syndrome neurodégénératif appelé Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS), souvent après l’âge de 60 ans.
Evoquer le diagnostic
La maladie X-fragile se manifeste généralement chez l’enfant, par un retard de développement, parfois au moment de l’acquisition de la marche, mais le plus souvent, lors de l’acquisition du langage.
Le déficit intellectuel peut devenir manifeste, mais reste très variable d’un individu à l’autre. Les principales manifestations sont des troubles du langage, des problèmes de compréhension et de mémoire, des troubles du comportement, des troubles de la vue, des otites et/ou des sinusites à répétition.
Les symptômes qui apparaissent chez l’enfant persistent à l’adolescence et chez l’adulte. Les hommes atteints ne sont pas stériles.
Les filles ont généralement des symptômes moins prononcés que les garçons et près de la moitié d’entre elles n’ont aucune manifestation de la maladie.
Sur un plan physique, il existe quelques particularités : traits particuliers du visage (front large et haut, grandes oreilles, visage allongé), hyperlaxité des articulations, atteinte des valves mitrales, macro-orchidie chez les garçons après la puberté.
Confirmer le diagnostic
La confirmation du diagnostic de syndrome du X Fragile repose sur une analyse de biologie moléculaire réalisée sur un prélèvement de sang (sur EDTA). Cette analyse est fondée sur l’étude de la séquence répétée (amplification de triplets CGG) située en amont du gène FMR1, le plus souvent par PCR.
Ce diagnostic doit être suivi d’une consultation de génétique auprès d’un généticien ou d’un conseiller en génétique.
Un diagnostic prénatal peut être proposé aux femmes porteuses d’une mutation complète ou d’une prémutation : il consiste en l’étude de l’ADN fœtal sur tissu placentaire prélevé par choriocentèse (généralement entre 10 et 12 SA) ou sur liquide amniotique (amniocentèse vers 16 SA).
Bibliographie sur ce thème
- Haute Autorité de Santé – Syndrome de l’X Fragile (has-sante.fr)
- Syndrome de l’X fragile | Fiche santé HCL (chu-lyon.fr)
- Le syndrome de l’X fragile (orpha.net)