Biologie moléculaire à la recherche d’un syndrome du X Fragile

Le syndrome de l’X fragile est une maladie génétique qui entraîne, le plus souvent, un déficit intellectuel, des troubles du comportement et des anomalies physiques. Sa prévalence est estimée à 1 garçon sur 5000 et 1 fille sur 9000. Son expression clinique est très variable d’une personne à l’autre et moins marquée chez la femme que chez l’homme.

Le syndrome de l’X fragile est la deuxième cause de déficience intellectuelle après la trisomie 21 et l’étiologie la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire en France.

Il résulte d’une mutation dynamique par amplification de triplet CGG dans la région régulatrice du gène FMR1 : dans la population générale, les individus présentent habituellement moins de 50 triplets CGG.

Dans les familles touchées par ce syndrome, l’un des membres de la famille est porteur d’une pré-mutation, c’est-à-dire d’un nombre de triplets plus élevé, compris entre 55 et 200, qui augmente l’instabilité de cette structure et va avoir tendance à s’amplifier de génération en génération, quand elle est transmise par une femme. Si l’anomalie est portée par un homme, il la transmet à toutes ses filles (sans amplification) qui transmettront à leur tour, avec un risque de 50 % pour chacun de leurs enfants, une mutation qui peut rester à l’état de prémutation ou être amplifiée en mutation complète (plus de 200 triplets CGG).

La mutation complète provoque une méthylation du gène FMR1 dont l’expression est alors inhibée. Ceci conduit à l’absence de synthèse de la protéine FMRP (codée par FMR1) à l’origine des symptômes de l’X fragile.

Les garçons n’ayant qu’un seul chromosome X, si ce chromosome porte l’anomalie, le gène FMR1 restera silencieux et il n’y aura aucune production de protéine FMRP.

Les filles ayant deux chromosomes X, l’un est porteur de l’anomalie, mais l’autre, indemne. Dans chaque cellule, un seul des deux chromosomes X est utilisé, l’autre est inactivé. Cette inactivation se fait au hasard, au tout début du développement de l’embryon et de manière définitive. Ainsi, une fille est une mosaïque pour l’expression de la protéine FMRP : normale dans certaines cellules, affectée dans d’autres. Si un nombre suffisant de cellules ont une production normale de FMRP, les manifestations de la maladie seront modérées, voire absentes.

Il est à noter que les personnes porteuses de la prémutation n’ont pas le syndrome de l’X fragile, donc pas de déficience intellectuelle, mais 20 % des femmes ont une insuffisance ovarienne précoce (IOP) et les hommes ont un risque de développer un syndrome neurodégénératif appelé Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS), souvent après l’âge de 60 ans.