Le diagnostic repose sur la mesure biochimique de l’activité α-galactosidase A dans les leucocytes et/ou sur goutte de sang séché (papier buvard).
Ce dosage est réalisé en laboratoire spécialisé. L’activité enzymatique est indétectable ou < 3 % dans les formes classiques de la maladie. Dans les formes à début plus tardif, en particulier en cas d’atteinte cardiaque exclusive, une activité résiduelle comprise entre 1 et 20 % peut être retrouvée. De fait, un taux d’activité de l’α-galactosidase A < 25 % est considéré comme « effondré » chez un patient de sexe masculin. Une confirmation moléculaire du diagnostic est indispensable par l’analyse ciblée du gène codant l’α-galactosidase A (GLA) (génotypage) et la mise en évidence du variant pathogène (séquençage par technique Sanger).
Celle-ci va aider à caractériser la forme clinique (classique versus à révélation tardive), à réaliser l’enquête familiale, et à déterminer la sensibilité (ou non) à la molécule chaperon.
Une autre approche diagnostique peut être de demander d’emblée un séquençage par NGS (Next Generation Sequencing), technique de séquençage de nouvelle génération dite pangénomique, c’est-à-dire au sein d’un panel de gènes (comportant le gène GLA) par orientation clinique : par exemple, panel de gènes responsables de cardiopathies en cas de point d’appel cardiaque ou panel de gènes de néphropathies en cas d’atteinte rénale … Dans ce cas, l’analyse phénotypique (dosage biochimique de l’activité α-galactosidase A) est effectuée a posteriori.
Comme pour toute analyse génétique, un consentement éclairé écrit du patient est nécessaire.
De nouvelles approches diagnostiques sont développées telles que l’étude de l’exome (toutes les séquences du génome codant des protéines), voire du génome (WGS pour Whole Genome Sequencing), d’ores et déjà utilisées en recherche et diagnostic, dans le cadre de réunions de concertation pluridisciplinaire organisées par les filières de soins Maladies rares (FSMR).
Dans tous les cas, la pathogénicité du variant doit être établie dans un laboratoire de référence ou par le Centre de référence coordonnateur de la maladie de Fabry.
Ainsi, toute mise en évidence d’un taux effondré d’α-galactosidase doit conduire à la réalisation d’un test génétique. Le dosage du lyso-Gb3 (substrat de l’enzyme déficiente, augmenté dans la maladie de Fabry) accompagne classiquement le bilan initial.
