Dans la classification OMS 2017, seule la présence d’une mutation sur le gène SF3B1 intervient pour le diagnostic d’un SMD. Mais de nombreuses publications depuis 2017 apportent de nouvelles données moléculaires, notamment pour le pronostic.
L’analyse en NGS peut être réalisée sur sang ou moelle osseuse. Son apport dans les SMD est triple :
Diagnostique
Dans un bilan de cytopénie, le myélogramme est parfois peu contributif (ou ne montre que quelques signes de dysérythropoïèse ou dysgranulopoïèse) et la cytogénétique peut retrouver un caryotype normal (dans 40 à 50 % des cas). Un panel NGS peut permettre de poser le diagnostic en mettant en évidence une mutation sur SF3B1 ou une clonalité moléculaire qui est fréquente compte tenu du grand nombre de gènes mutés dans les SMD. L’interprétation doit toutefois tenir compte des CHIPs (hématopoïèse clonale de signification indéterminée) qui touchent les sujets âgés.
Pronostique
Un SMD avec une mutation SF3B1 isolée est de pronostic favorable. A l’inverse, certaines mutations sont associées à un pronostic défavorable (risque de transformation en LAM) : TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, ASXL1, CBL, DNMT3A, IDH1/2.
En 2022-23, une évolution se profile vers l’utilisation d’un nouveau score moléculaire des SMD qui pourrait améliorer encore la stratification pronostique des patients.
Ce score moléculaire (IPSS-M) a été présenté à l’ASH en 2021 : il associe à l’hémoglobine, aux plaquettes, au pourcentage de blastes et à l’IPSS-R cytogénétique, l’étude de 16 gènes principaux et 15 gènes « secondaires ». Les 16 gènes principaux sont TP53, MLL, FLT3, SF3B1, NPM1, NRAS, ETVS, IDH2, CBL, EZH2, U2AF1, SRSF2, DNMT3A, ASXL1 et KRAS. Les 15 gènes secondaires sont BCOR, BCORL1, CEBPA, ETNK1, GATA2, GNB1, IDH1, NF1, PHF6, PPMD1, PRPF8, PTPN11, SETBP1, STAG2 et WT1.
L’étude présentée à l’ASH, menée sur 2957 patients, a montré qu’avec ce nouveau score pronostique intégrant les données moléculaires, 46 % des patients avaient changé de groupe pronostique : 74 % ont basculé en risque plus élevé, 26 % basculent en risque moins élevé et 6 % des patients à faible risque ont basculé en haut risque, d’où un impact très important sur la prise en charge des patients.
La précision du pronostic par la recherche de ces mutations permet ainsi l’optimisation de la prise en charge des patients.
Sur un plan théranostique et de réponse au traitement
Les patients qui ont un syndrome 5q- répondent généralement très bien au traitement par lénalidomide, mais certains d’entre eux y résistent. Nous savons désormais que cette résistance est associée à une mutation sur TP53.
Par ailleurs, les mutations sur IDH1/2 ou FLT3, rares, sont des cibles thérapeutiques potentielles et doivent être signalées.
Enfin, l’efficacité des agents hypométhylants (Vidaza®) est associée à certains profils mutationnels : les patients ayant une mutation sur TET2 répondent mieux ; ceux ayant une mutation sur ASXL1 répondent un peu moins bien.
