Certes, la maladie de Wilson est monogénique, due à une anomalie sur le gène codant l’ATP7B, mais plus de 900 mutations sont décrites.
La recherche de ces mutations est réalisée par séquençage Sanger ou par séquençage haut débit (Next generation sequencing ou NGS) technique plus exhaustive et plus pratiquée aujourd’hui.
De fait, le séquençage du gène ATP7B fait partie des nombreux panels de gènes disponibles, explorant les affections hépatiques et/ou neurologiques. Actuellement, le NGS permet de confirmer le diagnostic dans 98 % des cas (deux mutations pathogènes).
En l’absence de mariages consanguins, la plupart des patients sont hétérozygotes composites avec une mutation différente sur chaque allèle, mais, certains patients sont porteurs de trois mutations différentes.
En cas de forte suspicion de maladie de Wilson, lorsqu’une seule mutation a été retrouvée (voire aucune), une technique complémentaire de recherche de perte de copies (MLPA Multiplex-Ligation-dependant Probe Amplification ou équivalente) est mise en œuvre, et si le diagnostic génétique classique par NGS ne permet pas de confirmer la maladie, un séquençage complet du génome peut être proposé, après discussion en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) nationale.
Il n’y a pas actuellement de corrélations génotypes-phénotypes bien établies.
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