Le diagnostic de maladie de Wilson repose sur un faisceau d’arguments :
- cliniques dont l’anneau de Kayser-Fleischer (examen à la lampe à fente),
- biologiques montrant des anomalies du bilan cuprique :
– diminution de la céruloplasminémie et de la cuprémie,
– augmentation du cuivre urinaire sur 24 h,
– augmentation du ratio cuivre échangeable/cuprémie totale ou REC)
– présence de mutation(s) dans le gène ATP7B,
– ainsi que des anomalies à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et des anomalies à la biopsie hépatique avec augmentation du cuivre intrahépatocytaire.
Le bilan biologique cuprique doit associer la cuprémie totale, la céruléoplasminémie (qui évolue dans le sang dans le même sens que le cuivre), le cuivre urinaire sur urines de 24 h et le dosage du cuivre échangeable sérique avec calcul du REC (rapport du cuivre échangeable sur le cuivre total) (tableau 1).
Mais la triade classique :
- hypocéruloplasminémie,
- hypocuprémie,
- et hypercuprurie
ne suffit pas au diagnostic de la maladie car elle est incomplète ou absente chez 3 % des patients ayant une maladie de Wilson et présente chez 15 % des patients sains hétérozygotes. Une confirmation génétique est donc indispensable.
Dans certains cas, le dosage pondéral du cuivre intra-hépatique peut être nécessaire.
Tableau 1 : Valeurs du bilan cuprique à prendre en considération pour le diagnostic de maladie de Wilson
Unités | Valeurs de référence | Suspicion de maladie de Wilson | Maladie de Wilson | |
Cuivre sérique total | μmol/L | 14 – 21 | 11 – 13 | < 10 |
| μg/L | 890 – 1335 | 700 – 830 | < 635 |
Cuprurie de 24 h | μmol/24 h | < 0,6 | > 0,6 | > 1,6 |
| μg/24 h | < 40 | > 40 | > 100 |
Cuivre échangeable | μmol/L | 0,62 – 1,15 | > 1,53 | > 2,08 (dans les formes extra-hépatiques) |
| μg/L | 39 – 73 | > 97 | > 132 (dans les formes extra-hépatiques) |
REC (% du cuivre total) | % | 3,0 – 8,1 | > 15 si maladie asymptomatique > 18,5 si maladie symptomatique |
La céruléoplasmine
Dans la maladie de Wilson, la céruléoplasmine est basse ou effondrée (< 0,14 g/L) (N : 0,2 à 0,4 g/L) chez 93 % des patients. De fait, une céruléoplasminémie normale ne permet pas d’éliminer le diagnostic.
En effet, la céruloplasminémie augmente chez la femme enceinte ou sous traitement œstrogénique ainsi qu’en cas d’inflammation, d’infection, de polyarthrite rhumatoïde ou de cancer. Elle peut être abaissée chez le sujet hétérozygote sans qu’il ne développe la maladie, ainsi qu’en cas d’hépatite virale aiguë ou d’hépatite iatrogène, de malabsorption, de malnutrition, de cachexie, de syndrome néphrotique, de carence acquise en cuivre, de maladie de Menkès et d’acéruléoplasminémie.
Le cuivre sérique total
L’interprétation du cuivre sanguin est délicate car sa diminution peut à la fois refléter une carence en cuivre héréditaire (maladie de Menkès) ou acquise, et une surcharge en cuivre (maladie de Wilson).
Chez les patients atteints de maladie de Wilson, la cuprémie totale (cuivre lié + cuivre libre) est basse (< 10 μmol/l ou < 635 mg/L ; N de 14 à 21 μmol/l ou 890 à 1335 mg/L), en relation avec la diminution de la céruléoplasmine, mais non effondrée en raison de l’augmentation de la fraction non liée à la céruléoplasmine (cuivre « libre »). Les faux positifs ou faux négatifs sont les mêmes que pour la céruléoplasminémie.
Le cuivre urinaire des 24 h
Les conditions de recueil des urines doivent être strictement respectées, dans des flacons en verre ou plastique lavés à l’acide, pour éviter toute contamination par du cuivre.
La cuprurie est très augmentée dans tous les cas de formes neurologiques de maladie de Wilson > 1,6 μmol/24 h (> 100 μg/24 h) et reflète l’importance de la surcharge cuprique.
Mais elle peut être normale dans les formes pré-symptomatiques, notamment chez l’enfant, et dans certaines formes hépatiques. Un test de provocation à la D-pénicillamine ((Trolovol®) est alors utile, mais n’est validé que chez l’enfant.
A noter, la cuprurie peut être élevée en cas d’hépatite auto-immune, d’hépatite chronique active, de cholestase, d’insuffisance hépatique aiguë et chez les sujets hétérozygotes sains pour la maladie de Wilson (valeurs intermédiaires, de 0,6 à 1,6 μmol/24 h).
Le cuivre échangeable sérique et le ratio cuivre échangeable/cuivre total
ou REC (relative exchangeable copper)
Le cuivre échangeable correspond à la fraction du cuivre non liée à la céruléoplasmine. Il est stable 24 h à température ambiante et jusqu’à 14 jours, congelé à – 20 °C. L’intérêt de ce paramètre est qu’il est peu perturbé par la D-pénicillamine (Trolovol®) et surtout qu’il permet de calculer le REC (relative exchangeable copper) = cuivre échangeable / cuivre total, dont la sensibilité diagnostique pour la maladie de Wilson est excellente, proche de 100 %, lorsque sa valeur est supérieure à 18,5 % (dans les maladies de Wilson symptomatiques). Il est notamment très utile pour distinguer une forme hépatique de la maladie de Wilson d’autres étiologies hépatiques (stéatohépatite non alcoolique ou Nash, hépatite auto-immune ou infectieuse, chez l’enfant ou l’adulte).
Ainsi le REC est-il un élément essentiel au diagnostic (toujours anormal), notamment pour celui des apparentés hétérozygotes chez qui le cuivre total est non informatif, le cuivre urinaire parfois élevé et la céruléoplasmine légèrement abaissée.
En outre, il est significativement plus élevé avant traitement, dans les formes avec atteinte extra-hépatique (œil, cerveau), orientant vers la recherche d’une atteinte neurologique si la valeur du cuivre échangeable est supérieure à 2,08 μmol/L (> 132 μg/L) chez un patient ayant une forme hépatique de maladie de Wilson.
Enfin, le cuivre échangeable a un intérêt lors du suivi du patient, en association avec la cuprurie.
Informations pratiques
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